Связь структура-активность в ряду противоопухолевых антибиотиков, их аналогов и производных - новых ингибиторов топоизомеразы I

• Автор: Деженкова, Любовь Георгиевна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 127 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ
ТОПОИЗОМЕРАЗА I СПЕЦИФИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ АГЕНТОВ Обзор литературы
1. Топоизомеразы ферменты, изменяющие конформацию ДНК. Механизм их действия и функции в клетке. Определение понятий отрицательная и положительная суперспирализация, формы ДНК, ДНКтопоизомеры

1.1. Гопоизомеразы определение, функции в клетке

1.2. Общие принципы механизма действия ДНКтоноизомераз.

1.3. Формы ДНК

2. Основные классы ДНКтопоизомераз

2.1. Топоизомеразы 1

2.2. Топоизомеразы II.

3. Механизмы ингибирования ДНКтопоизомераз низкомолекулярными химическими соединениями
4. Ингибиторы топоизомеразы 1
4.1. Камнтотсцин специфический ингибитор топоизомеразы 1
4.2. Нскамптотециновые ингибиторы топоизомеразы 1.
5. Ингибиторы топоизомеразы II.
6. Двойные ингибиторы топоизомераз 1 и II
7. Заключение
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
1. Циготоксическая активность исследованных классов соединений.
1.1. Аи грациклиновые антибиотики и их полусинтетичсскис производные.
1.2. Производные группы ауреоловой кислоты и полусинтстическис производные
оливомицина 1
1.3. Гетсроарилантрахиноны.
2. ДНКзаписимый фермент топоизомераза I мишень действия изучаемых
соединений
2.1. Действие антибиотиков антрациклинового ряда и их полусинтс гических
производных на фермент топоизомеразу 1.
2.2. Ингибирование топоизомеразы I гетероарилантрахинонами.
2.3. Ингибирование ДНКзависимого фермента топоизомеразы I производными
группы ауреоловой кислоты
3. Связь структураактивность изученных противоопухолевых соединений, их полусинтетических производных и синтетических аналогов
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Одной из основных мишеней действия соединений этого класса является тоиоизомераза II, их действие на топоизомеразу I изучалось меньше. Выявление в ряду природных антибиотиков и их новых производных структурных закономерностей, характерных для проявления наибольшего ингибирующего эффекта, дает возможность наметить основные пути химической модификации антрациклинов, позволяющие получить активные ингибиторы топо I с улучшенными свойствами. Синтетические гетсроарилантрахиионы новый класс структурных аналогов агликонов антрациклиновых антибиотиков. Механизм их действия в клетке только изучается. В свете этого представляется важным идентифицировать молекулярные мишени их направленного воздействия, в частности в отношении топо I Установление зависимости структураактивность в ряду этих потенциальных противоопухолевых препаратов позволит выделить наиболее приоритетные направления химической модификации гетсроарилантрахинонов. В отличие от антрациклиновых антибиотиков, которые активно интеркалируюг в ДНК, вС специфические производные ауреоловой кислоты, образуя комплекс с катионами двухвалентных металлов, располагаются в узкой бороздке ДНК. Известно, что некоторые АТспецифическне узкобороздочные лиганды могут увеличивать время жизни ковалентного комплекса топо I ДНК, препятствуя восстановлению целостности дуплекса 5, действие же вСспецифических производных ауреоловой кислоты на этот фермент практически не изучалось. Нами впервые было исследовано ингибирующее действие на гопоизомеразу I природных противоопухолевых антибиотиков этого класса, а также новых полусинтетических производных оливомицина 1, и изучена связь между их структурой и их топо 1ингибирующей активностью. Оптимизация и отработка метода, позволяющего сравнительно быстро оценивать способность соединений воздействовать на изучаемый фермент, помогает вести направленный поиск ингибиторов топо I потенциальных противоопухолевых агентов среди представителей исследуемых классов антибиотиков. Выполненная работа являлась частью научных исследований, проводимых в ГУ НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН, и была определена планом НИР в соответствии с государственной программой Приоритетное направление развития науки, технологии и техники в РФ Живые системы, утвержденной Президентом РФ. Создание мишеньсиецифического противоопухолевого антибиотика нового поколения на основе исследования молекулярных механизмов гибели опухолевых клеток. ТОПОИЗОМЕРАЗА I СПЕЦИФИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ АГЕНТОВ Обзор литературы. Топоизомеразы ферменты, изменяющие конформацию ДНК. Механизм их действия и функции в клетке. Определение понятий отрицательная и положительная суперспирализация, формы ДНК, ДНКтопоизомеры. Топоизомеразы определение, функции в клетке. В процессе синтеза необходимо распутать расплести эти цепи, чтобы участок молекулы, содержащий необходимую генетическую информацию, стал доступен, в частности, крупным мультимолекулярным комплексам, обеспечивающим матричный синтез 8. Все жизненно важные клеточные процессы репликация, транскрипция, рекомбинация, репарация связаны с топологическими перестройками, приводящими к разделению взаимозакручеиных цепей ДНК. Одним из основных в этом ряду является процесс репликации ДНК. При движении репликационной вилки вдоль молекулы ДНК происходит расхождение вновь образовавшихся дочерних цепей. Длина их слишком велика, чтобы позволить репликационной вилке свободно вращаться вокруг главной оси матричной ДНК. Результатом этого является перекручивание цепей ДНК, то есть нагнетание полоэсительной сверхспирализации в родительской ДНК и отрицательной свсрхспирализации во вновь образовавшихся копиях ДНК. При положительной суперспирализации суперспиральный виток образуется, когда двухцепочечная ДНК делает один оборот вокруг своей оси в пространстве и в том же направлении, в котором закручена сама двойная спираль. При о трицательной суперспирализации закручивание происходит в направлении, обратном закручиванию двойной цени ДНК. При этом положительная суперспирализация перекручивает молекулу ДНК, а отрицательная недокручивает 9.