Синтез и изучение свойств гидроксилсодержащих циклоимидных производных хлорина P6

• Автор: Рузиев, Рамзес Джауланович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 110 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ЦИКЛОИМИДЫ ХЛОРИНА Р6. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ХИМИЧЕСКИЕ МОДИФИКАЦИИ

1.1. Методы получения циклоимидов хлорина ре

1.2. Химические превращения функциональных групп в циклоимидах

хлорина

1.2.1. Реакции по остатку пропионовой кислоты

1.2.2. Реакции с участием винильной группы

1.2.3. Модификация заместителей при атоме азота циклоимида

1.2.4. Реакции по лезоположснию и модификация пиррольного кольца А

1.2.5. Превращения в пиррольном кольце В

1.2.6. Модификация пиррольного кольца В
2. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕ1ШЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Модификация ангидридного кольца пурпурина
2.2. Модификация Тгидроксициклои.мидов хлоринарб
2.3. Введение гидроксильной группы в пиррольное кольцо и
2.4. Химические превращения винильной группы пиррольного кольца А
2.5. Окисление двойной связи в пиррольном кольце В
2.6. Анализ данных по биологической активности Лгидроксиалкил и Аггидроксициклоимидов хлорина рб и их производных
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
4. ВЫВОДЫ
5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
6. ПРИЛОЖЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ


В последние годы повышенное внимание привлекают к себе хлорины, содержащие дополнительные экзоциклы, конъюгированные с основным макроциклом. Интерес к этим структурам связан с их возможным использованием в качестве сенсибилизаторов второго поколения для ФДТ злокачественных опухолей. Среди известных на сегодняшний день фотосенсибилизаторов следует в первую очередь отметить бензохлорины, фсофорбиды, пурпурины и циклоимидные производные хлорина рб. Обширные данные по химии, фармакокинетике и биораспрсделению первых трех групп соединений подробно рассмотрены в обзорных статьях 1. В данном разделе основное внимание будет уделено синтезу и химическим превращениям циклоимидных производных хлорина ре, а также их фотодинамической активности. Смит и др. США впервые показали, что амидные производные пурпурина , полученные раскрытием ангидридного кольца под действием апкиламинов, могут образовывать имидные аналоги с небольшим выходом, если реакционную массу оставить при комнатной температуре на несколько недель. Позднее Ченг и Пандей разработали метод получения подобных соединений с варьируемой липофильностью. При обработке пурпурина 1 различными алкиламинами ССц ,, например, нгексиламином, в хлористом метилене при комнатной температуре образуется смесь соответствующих амидов 2д и Зд в соотношении с общим выходом схема 1. РМе а, ВСН2Ме б. КСНгЬМе в. КСНМе г, РСНМе д, ВСНМе в. РСНМе ж. Схема 1. Синтез Аралкил иЛг1этоксикарбонил1аминопентилциклоимидов хлорина Реагенты I КЫИг И ДЦК III Монтмориллонит К IV СбНзСНз, Д или ДБУ или КОНСНзОН V СН2Ы2. Кипячение реакционной массы также не способствует повышению выхода имида 8д. В присутствии глины Монтмориллонит К в хлористом метилене из смеси амидов 2д и Зд образуется циклический имид 8д с выходом . Аналогичным образом, но с существенно более высоким выходом , из метилового эфира пурпурина и этилового эфира лизина был получен циклоимид 9 . Для предотвращения образования исходного пурпурина предложено активировать карбоксильную группу промежуточных амидов ,. Для этого смесь амидов 2д и Зд обрабатывали дициклогексилкарбоднимидом ДЦК. В результате образовывалась смесь двух изомеров 6д и 7д в соотношении с общим выходом . После разделения смеси с помощью колоночной хроматографии были получены хлорины 6д и 7д с поглощением при 6 и 0 нм, соответственно. Структура минорного продукта 7д подтверждена данными ЖЕ Н ЯМР, с помощью которого показано взаимодействие между ТУалкильной и 5метильной группами. Возможный механизм образования Лалкилизоимида, за счет дегидратации промежуточного амида под действием ДЦК, и его превращение в имид представлен на примере соединения 6д схема 2 . Перенос протона от амида 2д к ДЦК может приводить соединение к разложению через квазишестичленное циклическое переходное состояние до Лзамещенного изоимида 6д. Также возможно, что нестабильное производное в результате внутримолекулярной циклизации будет превращаться в изоимид 6д с отщеплением дициклогексилмочсвины. В дальнейшем происходит раскрытие изоимидного кольца хлорина 6д и после внутримолекулярной циклизации образуется конечный имид 8д. При нагревании изоимидов 6д и 7д в толуоле при С, а также в присутствии 1,8диазабицикло5. ДВУ выход циклоимида 8д составил . Схема 2. Возможный механизм образования изоимидного цикла. Второй способ получения циклоимидов включает обработку смеси амидов 2 и 3 диазомстаном с образованием эфиров 4 и 5 и последующую их циклизацию под действием гидроксида калия в метаноле схема 1. В этом случае выход соединения 8д удалось повысить до . По мнению авторов, второй метод является наиболее удобным для получения iVалкилированных циклоимидов, поскольку не связан, как в первом случае, с необходимостью удаления побочного продукта дициклогексилмочевины. При образовании циклоимида 8д выделены также побочные продукты с поглощением при 6, 7 и 5 нм. Па основании данных спектра Н ЯМР хлорин с максимумом поглощения при 6 нм был идентифицирован как 4Лггсксиламид vVгексилциклоимида хлорина рб схема 3. Схема 3. Получение эфиров и амидов Лгсксилциклоимида хлоринарв. Реагенты и условия реакции I СН3СНЫН2, С II СНгИг III КОНСНзОН IV СН3СНМН2,С.