Синтез 3,4,5-тризамещённых 1,2,4-триазолов из триазолилтиолов

• Автор: Иванова, Наталья Викторовна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 135 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Протеин киназы строение, классификация, свойства и биологическая роль

1.1.1. Классификация протеинкиназ.

1.1.2. Основные элементы структуры протеинкиназ.

1.1.3. Трехмерная структура протеинкиназ

1.1.4. Участие протеинкиназ в передаче и усилении гормонального сигнала

1.1.5. Природные ингибиторы тирозинкииаз

1.1.6. Синтетические ингибиторы рецепторов тирозинкииаз.

1.1.6.1. Моноклональные антитела

1.1.6.2. Ингибиторы ВгсАЫкиназы.
1.1.6.3. Ингибиторы киназ семейства ЕСРЯ.
1.1.6.4. Ингибиторы антиангиогснных и множественных киназ
1.1.6.5. Ингибиторы серинтреониикиназ
1.1.6.6. Перспективы разработки ингибиторов киназ.
1 2 Синтез и свойства 1,2,4триазолов
1.2.1. Общая характеристика триазолов.
1 2.2. Реакционная способность полностью сопряженного кольца
1.2.2.1. Термические и фотохимические реакции.
1.2.2.2. Электрофильная атака по атому азота
1.2.3. Реакционная способность несопряженных циклов.
1.2.3.1. Триазолины дигидротриазолы.
1.2.3.2. Триазолидины тетрагидротриазолы
1.2.4. Реакционная способность заместителей, связанных с триазольным кольцом через атом углерода
1.2.5. Синтез 1,2,4триазолов.
1.2.5.1. Методы, основанные на применении гидразиновых производных.
1.2.5.2. Методы, основанные на применении других гетероциклических систем
1.2.5.3. Примеры методов синтеза биологически активных
соединений, содержащих 1,2,4трназольный фрагмент.
1.3. Заключение
Глава 2. СИНТЕЗ 3,4,5ТРИЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,4ТРИАЗОЛОВ
ИЗ ТРИАЗОЛИЛТИОЛОВ обсуждение результатов.
2.1. Синтез 4,5дизамещенных 1,2,4триазолов.
2.2. Синтез 3формил и Зхлорметил1,2,4триазолов
2.3 Синтез бромтриазолов .
2.4. Синтез 2 1,2,4триазол3илбензимидазольной библиотеки.
2.5. Синтез 4амино51,2,4триазол3илпиримидиновой библиотеки.
2.5.1. Синтез нитрилов.
2.5.2. Синтез енаминов.
2.5.3. Синтез амндиновых интермедиатов.
2.5.4. Сборка пиримидинового кольца
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. Синтез 4,5дизамещенных 1,2,4триазолов.
3.1.1. Синтез 2,4диметоксибензил изотиоцианата
3.1.2. Синтез исходных гидразинкарботиоамидов
3.1.3. Синтез 3меркапто1,2,4триазолов.
3.1.4. Окисление 3меркапто1,2,4триазолов
3.1.5. Защита свободных азотов в 4,5дизамещенных1,2,4триазолах
3.2. Синтез триазолилальдегидов и галогенидов
3.2.1. Гидроксиметилирование триазолов.
3.2.2. Синтез 3хлорметил1,2,4триазолов
3.2.3. Окисление спиртов в альдегиды.
3.3. Синтез 3бром1,2,4триазолов.
3.4. Синтез замещенных 21,2,4триазол3илбензимидазолов
3.5. Синтез 4амнно51,2,4триазол3илпиримидинов.
3.5.1. Синтез исходных нитрилов
3.5.2. Синтез енаминов
3.5.3. Синтез исходных гуанидинов.
3.5.4. Синтез 4амино51,2,4триазол3илпиримидиновой библиотеки
3.6. Испытания на биологическую активность синтезированных соединений
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ


Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, а также выводов и списка цитируемой литературы, включающего 2 библиографических ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов. Первая глава состоит из 2 частей, первая из которых посвящена ингибиторам тирозиновых киназ. Во второй части приведен аналитический обзор литературы по свойствам, методам получения и реакционной способности систем, содержащих 1,2,4триазолы. В третьей главе экспериментальной части приведено описание путей синтеза, методов очистки, идентификации и свойств обсуждаемых соединений. Материал диссертации изложен на 4 страницах и содержит таблиц, 8 рисунков и схем. Автор выражает благодарность Шоршневу С. В. за помощь в регистрации и интерпретации ЯМР спектров полученных соединений, а также Лукьянову С. М. за помощь при выполнении диссертационной работы. ГЛАВА 1. Жизнедеятельность клетки невозможна без скоординированного функционирования многочисленных и разнообразных биологических катализаторов ферментов. Большая группа ферментов, объединенная под названием протеинкиназы, катализирует перенос концевого остатка фосфата с АТФ на различные группы в структуре белка. Протеинкиназы разделены на пять больших классов в зависимости от того, на какие группы в структуре белка переносится остаток фосфата. Протеинкиназы первого класса переносят фосфат на спиртовые группы серина и треонина. Протеинкиназы второго класса переносят фосфат на спиртовую группу тирозина. Протеинкиназы третьего класса образуют фосфоамидные связи, перенося остаток фосфата на атомы азота гистидина, лизина или аргинина. Протеинкиназы четвертого класса фосфорилируют остатки цистеина в структуре белка. Наконец, протеинкиназы пятою класса способны фосфорилировать остатки аспарагиновой и глутаминовой кислот 1. Протеинкиназы, фосфорилирующие спиртовые группы серина, треонина и тирозина, наиболее подробно исследованы и имеют много общего в структуре и свойствах. Протеинкиназы, фосфорилирующие другие остатки в структуре белка например, ферменты, фосфорилирующие остатки гистидина и аспарагиновой кислоты, играют важную роль в хемотаксисе и осморегуляции у бактерий, грибов и в регуляторных системах растений. Однако эти ферменты кардинальным образом отличаются по структуре и свойствам от протеинкииаз, фосфорилирующих спиртовые остатки серина, треонина и тирозина. В ходе реакции, катализируемой протеинкиназами двух первых классов, нейтральная спиртовая группа белка превращается в сложный эфир, несущий большой отрицательный заряд. Введение отрицательного заряда в ранее нейтральную область может приводить к значительным изменениям в структуре белка, а значит, и к изменению его свойств. Как это ни удивительно, но перенос только одного небольшого по молекулярной массе остатка фосфорной кислоты РО3Н2 может сопровождаться крупными структурными перестройками в молекуле белкамишени, молекулярная масса которого может превышать десятки тысяч. Именно поэтому простая химическая модификация молекулы белка, происходящая под действием протеинкииаз, является эффективным и широко распространенным способом регуляции активности многих ферментов и других внутриклеточных белков Таблица 1. Таблица 1. Некоторые белки и ферменты, активность которых регулируется путем фосфорилирования и дефосфорилирования остатков серина, треонина и тирозина. Остаток фосфорной кислоты, перенесенный протеинкиназой на спиртовую группу белка, может быть удален под действием другого фермента фосфатазы. Таким образом, протсинкиназы и фосфатазы образуют две группы ферментовантагонистов, способных осуществлять обратимую ковалентную модификацию белковмишеией и тем самым регулировать их активность. Мы рассмотрим классификацию, строение и свойства тирозиновых протеинкиназ. В настоящее время в литературе описано около 0 представителей этого класса протеинкиназ. Предполагается, что в геноме млекопитающих содержится около генов, кодирующих различные протеинкиназы. Это означает, что около 1 генов млекопитающих кодирует различные протеинкиназы. Таким образом, протеинкиназы образуют многочисленное семейство внутриклеточных белков.