Реакция аминоацильного включения в синтезе модельных циклопептидов

• Автор: Чулин, Алексей Николаевич
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Пущино
• Количество страниц: 160 с. : ил.

Механизм реакции аминоацильного включения схема 4, X заключается во внутримолекулярной нуклеофильной атаке аминогруппой одного из активированных имидных карбонилов с образованием азациклола II в качестве ключевого интермедиата. Кроме Ыациллактамов, эта реакция известна и для ациклических имидов. К собственно РААВ примыкают аналогичные превращения, отличающиеся типом нуклеофила X схема 4, содержащегося в исходном ациллактаме, реакция оксиацильного X ОН и тиоацильного X включения. Реакция оксиацильного включения явилась важным инструментом в исследованиях эргоалкалоидов, и, особенно, в синтезе пептидной части этих соединений , . Благодаря использованию реакции оксиацильного включения был синтезирован антибиотик серратамолид и его производные . Менее широкое распространение в пептидном синтезе получила реакция тиоацильного включения . Некоторые примеры использования реакций гидроксиацильного и тиоацильного включения в химическом синтезе мы рассмотрим в разделе Е. Главное отличие РААВ от рассматриваемых ниже процессов заключается в том, что она идт преимущественно в щелочных условиях. Несколько схожей с РААВ по механизму является реакция аминоалкильного включения или реакции внутримолекулярного трансам и дирован ия ii i. В этих работах были обобщены данные по этой реакции. Механизм реакции представлен на схеме 6. Исходными соединениями являются Ыаминоалкиллактамы схема 6. Циклизация проходит щелочных условиях в качестве основания использовались Заминопропиламид калия в 1,3диаминопропане, хинолин, ЫНз, КОВи, ЫаОСгНз, КОН или КГ в диметилформамиде в присутствии краунэфира. Но эта реакция идт и в кислых условиях. Так, в синтезе алкалоида онцинотина I, рис. III, рис. II, рис. Рис. К этой реакции можно отнести и iреакцию. Хессе . Внутримолекулярный аминолиз амидной функции, реакция трансамиднрования или ИМацильного сдвига, механизм которой представлен на схеме 8. Эта реакция характерна, главным образом, для производных днамннобутаиовой, диаминопропионовой кислоты и орнитина и проходит как в щелочных, так и слабокислых, и даже в сильнокислых условиях . Было показано, что реакция может протекать в условиях, при которых работают с пептидами и белками, причм скорость и направление этой реакции зависит от первичной структуры молекулы. Такой тип превращений для пептидов, включающих остаток орнитина со свободной боковой аминогруппой наблюдается не всегда например, грамицидин С, содержащий два остатка орнитина, стабилен в условиях, в которых может протекать эта реакция. Такой же тип перегруппировки наблюдается для ацшшроваиных диаминокарбоиовых кислот ацильный фрагмент с одной аминогруппы переходит на соседнюю аминогруппу через образование промежуточной ортоамидной структуры . Реакция аминоацильного внедрения i ii i была описана и детально изучена Бреннером . Название подчркивает отличие этой реакции от родственной реакции амниоацильного включения i ii i , однако в русском переводе для реакции аминоацилыюго внедрения встречается название метод аминоацилыюго включения Бреннера , стр. Механизм этой перегруппировки, предложенный Бреннером, проиллюстрирован на примере производных салициловой кислоты I, IV схема 9 , . Перегруппировка соединений типа , IV схема 9 происходит в щелочных условиях . В качестве оснований использовались как органические ЕгМ, Ез4 растворитель вода, метанол, хлороформ, тетрагидрофуран, так и неорганические соединения КНСОз, ИаОН, ЫагСОз водные растворы, ЫНз водный раствор или безводное основание. В результате реакции образуются пептиды III, VI с высокими выходами . В слабокислых условиях фосфатный буфер, 5, 6, и жидком аммиаке образуются нмидазолоны V. III схема 9, возникающий в результате изомеризации, можно повторно подвергать процедуре ацилирования перегруппировки с целыо наращивания пептидной цепи . Однако этот метод имеет серьзные ограничения и, поэтому, не нашл широкого практического применения в пептидном синтезе , стр. Реакция аминоацилыюго внедрения может протекать также в кислых условиях. Процесс аналогичен реакции ЫЫ ацильного сдвига, но, но мнению Бренера,
ш

2 НСЮ
О
IV
8.