Физиологически совместимые антиоксиданты : Молекулярно-механистический аспект биологической активности и повышение защитной эффективности природных антиоксидантов в результате химической модификации

• Автор: Парфенов, Эдгар Андреевич
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 48 с. : ил.; 20х15 см

СфоиааяНж. оптй.пь

членкоррсгечг Рли д5Гос химических чау к.

птчягссог л ВИЛА

дсктоо бдчеоких наук, профессор А и Оаин Институт химической физим ЙМ Н.Н.Семеновз РАН

ДО. XV.V.X лчук ЛОСХСГ,о

Р иьМК Г АМК

Рса.5 v.iii 1Ан СиСхчсхсу фи,ч йаки ИЛ РАН

Ззрдяс сост оится зггреяя ООО . б . на засоса к и и Дидортздвс н о. ii л г ссдасстьчиаодсжмтомпй хим4.уе. уньчасдеге.

И.М.В I по адресу 7 , Заеден, просие. 1Црмд кого, ЬС

С дссггдз.мой ьид научного дсадгзде мпмсис хнзкомигься о бибгшютез Акдокмим по адресу i1. ОДосквз ул. Малзя Пчроговснея.

V. iiiii., Р вИДО учК0Ч ДОКЛЗДЗ рЗЭСл.л .г .ф

Ученый секретарь
ИСГр ДЙС О Г РГЭ,
апдлз ялиичС.нг. ну. с iv , .д vv.
ЯКГПКД i
Памяти Заслуженного деятеля науки и техники, профессора Николая Алексеевича ПРЕОБРАЖЕНСКОГО, которому автор обязан появлением этой работы.
общая характеристика работы
Развитие методов тонкого органического синтеза и анализа сложных химических структур, особенно интенсивное в эпоху ИГР, дало мощный импульс для внедрения 8 хемотерапию быстро и сильнодействующих агентов. Уже синтезировано и подвергнуто биологическим испытаниям очень много соединений этого типа, сотни тысяч их запатентованы, а десятки тысяч вышли на орбиту медицинской практики. Возможности химического синтеза еще далеко не исчерпаны, но, наряду с полезными свойствами, медицинская практика со всей очевидностью выявила и негативные характеристики этого типа лекарств. Они вытекают из объединяющей их принадлежности к категории чужеродных для живого организма соединений. И в этом качестве их селективность по отношению к ткани органу мишени не сопоставима с лекарственным действием физиологически совместимого агента. Как следствие, токсичность органический, неискоренимый признак лекарствксенобиотиков и других чужеродных соединений. Особенно наглядно это прослеживается на примере всех эффективных противоопухолевых лекарств. Неудивительно. что лекарственная болезнь, не исключающая летальный исход, стала серьзной проблемой современной медицины. Но главная опасность заключается в том, что лекарства чужеродные соединения, подменяяя собственные защитные системы организма, угнетают последние, тем самым понижают его собственный защитный потенциал и шансы на автономное существование
Угрожающее ухудшение экопопгческой ситуации производства и употребления лекарствксенобиотиков как части ее и малая эффективность лекарствчужеродных соединений при хронических заболеваниях выдвигают задачу развития методов альтернативной ортомолекулярной медицины в качестве актуальной. О результатах этой работы свидетельствует появление новых направлений экспериментальной медицины, таких как оксидангная терапия, антисксидантная терапия и терапия, направленная на системы сигнальной трансдукцим клетки или контроль генной экспрессии. Само развитие этих новых направлений з медицине стало возможным благодаря выбору средств хемотерапии, главные признаки которых редоксзктявность и физиологическая совместимость.
Основанием для выбора соединений этого типа как перспективной области поиска новых лекарств послужили два типа наблюдений 1 эпидемиологические исследования, согласно которым выбор диеты с высоким содержанием овощей и фруктов способствует успешному курсу лечения при многих забэлезаняях, 2 аналитические данные, показавшие, что многие вещества, входящие в состав активного начала лекарственных растений, овощей и фруктов и обнаруживающие защитные свойства по отношению к разнообразным патологиям, обладают ангиоодантными свойствами. Одновременно стало известным, что процессы старения и аутоимунные заболевания или заболевания воспалительной этиологии, представляющие наиболее значительные проблемы современной медицины сердечнососудистые заболевания, нарушения центральной и периферической нерэной системы, рак, СПИД и Другие инфекции, артриты и другие воспалительные заболевания, диабет и др., вызываются или сопровождаются окислительным стрессом,
недостаточностью или дефектами физиологической антиоксидаитной защитной системы, находящейся в состоянии неделимого единства с другими защитными системами человека от чужеродных одно и многоклеточных организмов и соединений хемопротекторной и иммунной.
Другое важное открытие последних лет заключается в установлении того, что активные частицы кислорода, азота и серы участники окислительного стресса в достаточно низкой концентрации выполняют функции физиологических вторичных посредников. Была также обнаружена тесная взаимосвязь между активными частицашохислителями и вторичными посредниками других типов окислительными метаболитами высших полиеновых жирных кислот, циклонуклеотидами и до
Эти обстоятельства объясняют предпочтительность выбора физиологически совместимых антиоксидантов ФСАО и прооксидантов перед синтетическими.Тэким образом, молекулярными мишенями ФСАОпрооксидантов должны быть структуры, входящие в состав систем сигнальной трансдукции клетки, и вообще любые ферменты, способные прямо или косвенно подвергаться редоксрегуляции. Наиболее общим молекулярным механизмом воздействия редоксактявного лекарства нового 7ипа на функциональноактивный элемент клетки в гаком случае является индуцированный им сдвиг положительный или отрицательный редскспотенциала клетки.
Можно констатировать, что имеются основательные научные предпосылки для сознательного планирования и разработки безопасных лекарств нового типа на основе ФСАО, которые можно также назвать антиоксидантами биотического типа.
Актуальность


Нет сомнения, что поиск и разработка антиоксидантов лекарственного действия позволит значительно расширить ассортимент интбитороБ окислительных процессов, предназначенных для использования и в других сферах народного хозяйства пищевые добавки, стабилизаторы различных химических изделий, средства, повышающие сроки годности готовых лекарственных форм и т. Настоящая работа выполнена в соответствии с плановыми исследованиями Опытконаработочной лаборатории НИИ ЭД и ТО ОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина по госбюджетной теме Создание новых противоопухолевых и иммуномодулирующих препаратов на основе природных соединений и разработка технологии их получения госрегистрации . Национальным раковым институтом 1, при поддержке Европейской организации по исследованию и лечению рака , . Цель, задачи работы и исследовательский метод. Цель работы теоретическое и экспериментальное обоснование принципов сознательного поиска эффективных физиологически совместимых редоксагентов антиоксидантовпрооксидантов, пригодных для продвижения в медицинскую практику, т. АО и отбора внутри него подходящих объектов исследования. В соответствии с изложенным в работе поставлены задачи 1 изучить принцип кобальтзависимого редокскатализа полифункциональных субстратов, 2 изучить роль двухвалентна серы в редоксзависимых каталитических процессах жизнедеятельности и патологии, 3 теоретически и экспериментально обосновать выбор металла и лиганда для планирования и последующей разработки безопасного лекарства. Для успешного разрешения поставленных задач в работе широко использован метод химического моделирования как наиболее эффективный и оперативный при минимальных материальных вложениях из всех известных. Научная ноеизна. Впервые на основании анализа обширного литературного материала обработано свыше литературных источников и, в определенной мере, собственных экспериментальных данных обоснована концепция физиологически совместимых антиоксидантов как база для поиска и разработки лекарств новой генерации, безопасных. В результате сравнения известных механизмов действия лекарствчужеродных соединений и ФСАО выявлены характерные признаки ФСАО. Впервые признак физиологической совместимости обоснован как краеугольный для разработки лекарства. Соответственно новым является предложенный в работе метод оценки лекарственной перспективы ФСАО с точки зрения его способности синхронизировать редокссдвиги с биологическими процессами. В работе такой подход экспериментально обоснован на примерах участия кобальта и соединений двухвалентной серы в процессах каталитического сопряженного редокспереноса химических групп в норме и патологии. Н в каталитическом переносе электрэфильных остатков на нуклеофильный центр. Найдено, что с сольволитическим превращением замещенных алкилкобалоксимов всегда конкурирует реакция их деградации с выделением олефинов и что эффективность сольволиза определяется нуклеофильностью сопряженного основания кислотыкатализатора. На примерах оксикобальтирования простых и сложных виниловых эфиров и соОзамещенных пентенов1 разработано три способа и перезлкмлирования способных к сольволизу оргэнокобалоксимов показано, что реакция распада оргакоксбалоксимов с образованием олефинов имеет обратимый характер. Показано, что обработка кобалоксима 1,3дибромпропеном или его предшественником. Установлено, что сераИ является сопрягающим агентом при каталитическом редокспереносе электрофильных групп на нуклеофильный центр. Обнаружено, что соединения трехвалентного фосфора могут служить катализатором не только реакции сопряженного ацилироеания Ысульфенильных производных, но и в ходе синтеза хлорзнгидридов ароматических сульфеновых кислот. В последнем случае каталитическая активность установлена и у простейших амидов карбоновых кислот. Показано, что простые ку марины и их аналоги могут служить превосходным синтоном для получения разнообразных антиоксидантов фенолов, каптодативных олефинов, полифенолов, алифатических и ароматических редуктонов, стабилизированных гиолятов, алифатических и ароматических эффективных хелаторов а и рдикарбонильного типа, поликарбоксилатов, анитрозоенолов аизонитрозокетоное, комплексных соединений с переходными биометаллами моделей супероксидцисмутазы и других защитных металлоферментов и металлолротеинов. В ходе синтеза кумарииовых АО впервые было установлено.