Модификация углеводной части противоопухолевых антибиотиков антрациклиновой группы

• Автор: Тевяшова, Анна Николаевна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 139 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ
МОДИФИКАЦИЯ АНТРАЦИКЛИНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ, НАПРАВЛЕННАЯ НА ПОВЫШЕНИЕ ИЗБИРАТЕЛЬНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Введение.

Общие принципы создания пролекарств

Создание пролекарств на основе антрациклиновых антибиотиков

Пролекарства, использующие разницу в значении между нормальными и

опухолевыми клетками

Пролекарства, действующие на опухолевые клетки в состоянии гипоксии

Конъюгаты антрациклиновых антибиотиков с формальдегидом.

Пролекарства, активируемые протеазами, секретируемыми опухолевыми
клетками
Кате псины
Плазмин
Антиген, специфичный для простаты ii i
Пролекарства, активируемые внутриклеточными ферментами в опухолях
Стратегия фермент пролекарство.
V
РЛактамаза
РГлюкуронидаза
Абзимы.
V
Другие варианты доставки ферментов
Модификация антрациклинов, направленная на изменение транспорта антрациклиновых антибиотиков
Производные антрациклиновых антибиотиков, взаимодействующие с
рецепторами опухолевых клеток.
Ангиогенные факторы 3
Рецепторы к гормонаи.
Конъюгаты антрациклинов с макромолекулами.
Конъгаты аптрациклиновых антибиотиков с полиИ2гидроксипропил
метилакрипамидом.
Конъюгаты антрациклиновых антибиотиков с полютиленгликолем.
Конъюгаты антрациклиновых антибиотиков с пептидными гормонами
Конъюгаты доксорубицина с эпидермальным фактором роста.
Конъюгаты антрациклиновых антибиотиков с антителами
Другие способы доставки антрациклиновых антибиотиков
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
1. Разработка метода препаративного синтеза карминомицина.
2. Конъюгаты антрациклиновых антибиотиков с квадратной кислотой.
2.1 Синтез конъюгатов антрациклиновых антибиотиков с квадратной кислотойб
2.2 Изучение антипролиферативной активности полученных производных в экспериментах i vi
3. Получение новых производных антрациклиновых антибиотиков З
АЛКИЛЬНОГОТИПА
3.1 Восстановительное алкилирование антрациклиновых антибиотиков глицериновым альдегидом.
3.2 Восстановительное алкилирование антрациклиновых антибиотиков моносахаридами
3.3 Синтез конъюгатов антрациклиновых антибиотиков с галактозой
3.4 Изучение антипролиферативной активности полученных производных в экспериментах i vi
3.5 Изучение противоопухолевой активности полученных производных в экспериментах i viv.
4. Конъюгаты доксорубицина с галактоманнаном
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ Фт
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Предполагается, что здесь могут играть роль следующие процессы интеркаляция в молекулу ДНК с последующим ингибированием биосинтеза макромолекул ДНК, РНК, белков образование свободных радикалов, вызывающих повреждения молекул ДНК или псрскиснос окисление липидов связывание с ДНК и алкилированис образование сшивок в молекулах ДНК повреждение клеточной мембраны индукция апоптоза ингибирование активности топоизомеразы II, приводящее к появлению разрывов в цепи ДНК. В недавнем обзоре 5 проведенный критический анализ работ, посвященных изучению цитотоксичсского действия даунорубицина и доксорубицина, позволил сделать вывод о том, что множество предложенных механизмов действия может быть объяснено различными концентрациями препаратов, использованных в экспериментах. Тем не менее, некоторые факты можно считать установленными при проникновении антрациклинового антибиотика в клетку, большая часть его накапливается в ядре, где происходит интеркаляция хромофора антрациклина между нуклеиновыми основаниями двухцепочечной ДНК и образование тройного комплекса с ДНК топоизомеразой последовательность образования тройного комплекса ДНКантрациклинтопоизомераза остается пока не выясненной. Ферменты класса топоизомераз топоизомеразы I и топоизомеразы II катализируют образование разрывов и сшивок лигирование участков ДНК, контролируя, таким образом, топологию молекулы ДНК во время процессов транскрипции и репликации 5, 6. Образование тройного комплекса ДНКантрациклинтопоизомсраза приводит к потере лигирующей активности топоизомеразы и, как следствие, появлению разрывов в цепи ДНК. II. В то же время, известны антрациклины, в том числе полусинтетичсские производные, являющиеся ингибиторами топоизомеразы I 7, 8. Клиническое применение антрациклиновых антибиотиков ограничивают две основные проблемы высокая токсичность, прежде всего кардиотоксичность, и развитие резистентности опухолевых клеток к используемым препаратам. Кроме того, ряд опухолей, например карцинома кишечника, простаты и нсмслкоклсточный рак легкого, изначально не чувствительны к антрациклиновым антибиотикам. Возникновение кардиотоксичности является сложным и многофакторным явлением. Часто его объясняют радикальным механизмов повреждения молекул ДНК под воздействием антрациклиновых антибиотиков Схема 1 6, 9. Схема 1. Радикальный механизм повреждения ДНК антрациклиновыми антибиотиками. Показано, что в присутствии некоторых ферментов, таких как цитохром Р0 редуктазы или дегидрогеназы, антрациклины могут восстанавливаться до ссмихиноновых производных радикальной природы. При реакции переноса электрона от хинонной части молекулы на кислород происходит образование супероксидных радикалов. Как супероксидные радикалы, так и антрациклииовыс семихиноновые радикальные производные могут генерировать образование гидроксильных радикалов, которые, как известно, вызывают появление разрывов молекул ДНК. Другим возможным механизмом возникновения повреждений молекул ДНК может являться образование комплекса между молекулой антрацикпинового антибиотика и катионом железа, который связывается с ДНК по механизму отличному от интеркаляции. Образовавшийся комплекс антрациклин3 константа связывания М1 может взаимодействовать с супероксидом с образованием кислорода и комплексом антрациклин2, который в свою очередь, реагируя с перекисью водорода, образует гидроксильные радикалы. В обычных условиях супероксид радикалы, возникающие в клетке, нейтрализуются ферментом супсроксид дисмугазой, а образующийся пероксид водорода разлагается до воды и кислорода ферментом каталазой или восстанавливается до воды ферментом глкггатион пероксидазой. По сравнению с другими тканями, в тканях сердца низкий уровень содержания фермента каталазы, а глютатион пероксидазы разрушаются антрациклинами. В результате под воздействием антрациклиновых антибиотиков, в тканях сердца происходит накопление супероксида, повышенное образование гидроксильных радикалов, повреждающих нуклеиновые кислоты, липиды и белки. Другой важнейшей проблемой является устойчивость опухолевых клеток к антрациклинам, в частности, устойчивость к доксорубицину.