Селективное нуклеофильное замещение в ряду дигалогенпроизводных пиразина и пиридазина

• Автор: Чекмарев, Дмитрий Сергеевич
• Шифр специальности: 02.00.10, 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 122 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Список используемых сокращении.

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В ШЕСТИЧЛЕННЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛАХ аналитический обзор литературы

1.1. Предпосылки и задачи исследования

1.1.1. Общий обзор соединений, содержащих пиразиновые либо пиридазиновые фрагменты

1.1.2. Синтез и свойства замещенных 5пирроло2,пиразинов алоизинов

1.2. Реакция Негиши реагенты, условия и механизм.

1.2.1. Фосфиновые комплексы палладия.

1.2.2. Циикорганические соединения.

1.3. Обзор реакций селективного нуклеофильного замещения в шестичленных

азотсодержащих гетероциклах
1.3.1. Реакции селективного нуклеофильного замещения в ниридинах.
1.3.2. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиразинах.
1.3.3. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиримидинах
1.3.4. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиридазииах.
1.4. Реакции нуклеофильного замещения арил и гетарнлгалогенидов с
литиевыми производными кетонов, эфиров, амидов и нитрилов
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 3,6ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИДАЗИНОВ И 2,3ДИЗАМЕЩЕИНЫХ ПИРАЗИНОВ
обсуждение результатов
2.1. Селективный синтез 3,6дизамещснных пирндазинов
2.1.1. Синтез исходных циикоргаиичсских соединений.
2.1.2. Селективный синтез моиозамещенных хлорпиридазинов
из 3,6дихлорпиридазина
2.1.2.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях
3,6дихлорпиридазина с циикорганическнми соединениями алкильного, алкинильного и бензильноготипа.
2.1.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях
3,6дихлорпиридазина с цинкоргапичсскими соединениями
арильного типа.
2.1.3. Синтез 3,6дизамещспных пиридазинов.
2.2. Селективный синтез 2замещенныхЗхлорпиразинов.
2.2.1. Селективный синтез 2замещенныхЗхлорпиразинов в реакции
Негиши.
2.2.1.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2иодЗхлорпиразина с цинкоргаиическими соединениями алкильного и бензильного типа.
2.2.1.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2иодЗхлорпиразина с цинкоргаиическими соединениями арильного типа
2.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3дихл0рпиразина с литиевыми производными кетонов, эфиров, амидов и нитрилов
2.2.2.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях
2.3дихлорпиразнна с снолятами сложных эфиров
2.2.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях
2.3дихлорпиразина с снолятами кетонов.
2.2.2.3. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях
2.3дихлорпиразина с енолятами амидов
2.2.2.4. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях
2.3дихлорпиразина с литиевыми производными нитрилов.
2.3. Трансформации полученных 2замещенныхЗхлорпиразинов.
2.3.1. Межмолекуляриая циклизация 2кетозамещенных 3хлорпиразинов
с аминами. Синтез алоизинов.
2.3.2. Межмолекуляриая циклизация 2кетозамещеиных 3хлорпиразинов
с гидразинами.
2.3.3. Межмолекуляриая циклизация нитрил и эфирпроизводных 3хлорпиразина с аминами.
2.3.4. Внутримолекулярная циклизация 2кетозамещенных3хлорпнразинов
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. Селективный синтез 3,6дизамещенных пиридазинов.
3.1.1. Селективный синтез монозамещенных хлорпиридазинов
из 3,6дихлорпиридазина.
3.1.1.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях
3.6дихлорпиридазипа с цинкорганическими соединениями алкильного и бензильного типа
3.1.1.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях
3.6дихлорпиридазииа с цинкорганическими соединениями арильного и алкипильиого типа
3.1.2. Синтез 3,6дизамещенных пиридазинов из
монозамещенных хлорпиридазинов
3.2. Селективный синтез 2замещенныхЗхлорпиразинов.
3.2.1. Селективный синтез 2замещенныхЗхлорпиразинов
в реакции Негиши
3.2.1.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях
2иодЗхлорпиразина с цинкорганическими соединениями алкильного и бензильного типа.
3.2.1.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях
2иодЗхлорпиразина с цинкорганическими соединениями арильного типа
3.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях
2,3дихлорпиразина с литиевыми производными эфиров, кетонов, амидов и нитрилов
3.2.2.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях
2.3дихлорпиразина с сполятами сложных эфиров.
3.2.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях
2.3дихлорпиразина с еиолятами кетонов
3.2.2.3. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях
2.3дихлорпиразина с еиолятами амидов.
3.2.2.4. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3дихлорпиразина с литиевыми производными нитрилов
3.3. Трансформации полученных 2замещенныхЗхлорпиразинов.
3.3.1. Межмолекулярная циклизация 2кетозамещенных
3хлорпнразинов с аминами. Синтез алоизинов
3.3.2. Межмолекулярная циклизация 2кетозамсщсниых
3хлорпнразинов с гидразинами
3.3.3. Межмолекулярная циклизация нитрил и
эфирпроизводных 3хлорпиразнна с аминами
3.3.4. Внутримолекулярная циклизация 2кетозамещсиныхЗхлорпиразинов.
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Недавно опубликованные работы свидетельствуют об их способности блокировать действие циклинзависимых киназ i i, ферментов, регулирующих клеточный цикл, апоптоз, нейрональную функцию, транскрипцию и экзоцитоз. Эти свойства гетероциклических соединений могут быть использованы при конструировании новых высокоэффективных препаратов для лечения тяжелых нейродегенеративных заболеваний. Таким образом, разработка малостадийных методов синтеза замещенных пиразннов и пиридазииов является актуальной исследовательской задачей для органической и биоорганической химии. В литературе описано значительное число синтезов производных пиразина и пиридазина, но несмотря на разнообразие имеющихся методик, все же остается задача разработки новых синтетических подходов, позволяющих более рационально получать серии таких производных, в том числе и их оптические изомеры. Биологическое тестирование новых функциональных производных пиразина и пиридазина позволит провести отбор активных соединений для создания новых лекарственных препаратов. В последние годы в разработке новых синтетических методов широко применяются комплексы переходных металлов в качестве катализаторов различных органических реакций. Это предопределило необходимость и целесообразность исследований в выбранном направлении нашей работы. Таким образом, целью работы являлось исследование методов синтеза Ысодержащих гетероциклических систем, ключевая стадия которых состоит в селективном нуклеофильном замещении в дигалогенпроизводных пиразина и пиридазина, в том числе и с использованием катализируемых комплексами палладия реакций, с последующим выходом к соединениям с потенциальной биологической активностью и синтезу соответствующих комбинаторных библиотек. Научная новизна. Впервые показано, что катализируемые комплексами палладия реакции кросссочетания 3,6дихлорпиридазина с бензил, арил и алкилцинкорганическими соединениями представляют эффективный и практичный метод синтеза 3,6дизамещенных пиридазинов с независимым варьированием заместителей. Изучена возможность использования 2иодЗхлорпиразина в реакции Негиши. Найдено, что реакции кросссочетания с арил, бензил и алкилцинкорганическими соединениями в присутствии Рс1РРЬз4 приводят с высокой селективностью к продуктам монозамещения. Предложен и разработан альтернативный препаративный метод синтеза как в условиях традиционного термического нагрева, так и с применением микроволновой технологии 5пирроло2,пнразинов алоизипов, содержащих заместители в положениях 5, 6 и 7, из коммерчески доступного 2,3дихлорпиразина. Практическая ценность работы. Предложены и разработаны новые препаративные методы получения пиразин и пнридазинсодержащих гетероциклических систем из легкодоступных, в том числе и продажных исходных соединений. В результате проведенных исследований осуществлен синтез комбинаторной библиотеки, составленной из новых органических соединений, содержащих в своем ядре пиразиновый или пиридазиновый фрагмент и переданной на биологические испытания для выявления и отбора веществ с антипролиферативной активностью. Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии МИТХТ им. М. В. Ломоносова в рамках госбюджетной темы 1Б Синтез новых фармакологически активных веществ, изучение их биологических свойств и методов направленного транспорта с цслыо создания противоопухолевых, противовирусных, антипаркинсоиичсских средств, а также по грантам президента РФ по поддержке ведущих научных школ НШ4 и РИ9. Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационной работы были представлены на Международном симпозиуме Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии , Москва, на Шм Московском Международном конгрессе Биотехнология состояние и перспективы развития Москва, на Международном симпозиуме по методам поиска новых лекарств , Москва СанктПетербург, на Московской Международной конференции Биотехнология и медицина Москва, на II Молодежной конференции ИОХ РАН Москва, на 7ом симпозиуме Тетраэдроп v i, , Япония, . По теме диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 статья и 6 тезисов докладов в сборниках Научных Международных конференций. Еще 1 статья находится в печати в журнале .