1-арилэтилфосфонаты: металлокомплексный синтез и биоактивность

• Автор: Долгина, Татьяна Модестовна
• Шифр специальности: 02.00.08, 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 132 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Методы синтеза 1арилалкилфосфонатов.

1.1. Применение реакции Арбузова.

1.2. Применение реакции МихаэлисаБеккера.

1.3. Алкилирование бензилфосфонатов.

1.4. Арилирование диэтиловых эфиров 1хлорэтил и хлорметилфосфоновых

кислот

1.5. Применение реакции КиннераПерринаКлея

1.6. Применение реакции Пудовика для синтеза О, Одиметил1 фенил этилфосфоната.

1.7. Палладийкатализируемое гидрофосфорилирование стирола как метод

синтеза циклического эфира 1фенилэтилфосфоновой кислоты
1.8. Синтез 1фенилалкилфосфонатов из ароматических альдегидов и
кетонов и их тозилгидразонов
1.9. Ароматизация продуктов присоединения алитиированных
1арилалкилфосфонатов к замещенным циклогексен2онам.
1 Восстановление а,рнепредельных фосфонатов как метод получения насыщенных фосфоновых кислот и их эфиров
. Нестереоселективные методы восстановления сх,рнепредельных фосфонатов
.1. Гетерогенное каталитическое гидрирование молекулярным водородом
.2. Гетерогенное каталитическое гидрирование формиатом аммония
.3. Гомогенное каталитическое гидрирование молекулярным водородом
.4. Гидрирование молекулярным водородом, катализируемое комплексами, иммобилизованными на твердой подложке.
.5. Некаталитические методы восстановления.
1.3.1.5.1. Восстановление гидридами переходных металлов.
1.3.1.5.2. Метод диимидного восстановления
1.3.1.5.3. Электрохимический метод восстановления.
. Энантиоселекгивное восстановление а,рнеиасыщенных фосфонатов
.1. Гидрирование аациламинозамещенных непредельных фосфонатов,
предшественников оптически активных ааминофосфоновых кислот
.2. Гидрирование замещенных абензоилоксиэтенилфосфонатов, предшественников оптически активных агидроксифосфоновых кислот.
.3. Гидрирование 3диалкоксифосфорилбутеноатов
.4. Энантиоселективное восстановление боргидридом натрия в присутствии комплексов кобальта с хиральными полукорриновыми лигандами
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез исходных 1замещенных этенилфосфоновых кислот и их эфиров.
2.1.1. Синтез 1арилэтеиилфосфоновых кислот
2.1.2. Синтез диаткиловых эфиров 1замещенных этенилфосфоновых кислот
2.1.2.1. Этерификация 1арилэтенилфосфоновых кислот.
2.1.2.2. Палладий катализируемое гидрофосфорилирование терминальных алкинов.
2.2. Восстановление 1замещенных этенилфосфоновых кислот и их диэтиловых эфиров
2.2.1. Восстановление формиатом аммония в присутствии РсС как метод
синтеза рацемических 1замещенных этилфосфонатов.
2.2.2. Энантиоселективное восстановление как метод синтеза оптически активных
1замещенных этилфосфонатов
2.2.2.1. Асимметрическое гидрирование 1арилэтенилфосфоновых кислот на
хиральных КиИкатализаторах.
2.2 Асимметрическое гидрирование 0,0диэтил1 арилэтенилфосфонатов на хиральных 1г1катализаторах
2.3. Спектральные характеристики замещенных этенил и этилфосфонатов
2.3.1. Спектральные характеристики этенилфосфоновых кислот и их эфиров.
2.3.2. Спектральные характеристики этилфосфоновых кислот и их эфиров.
2.4. Исследование биологической активности 1арилэтилфосфоновых кислот
2.4.1. Влияние 1арилэтилфосфоновых кислотна активность центральных моноаминэргических систем
2.4.2. Первичная оценка нейропротекторных свойств 1арилэтилфосфоновых кислот.
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. Общие условия, реагенты и растворители.
3.1.1. Приборное обеспечение.
3.1.2. Общие условия.
3.1.3. Очистка растворителей.
3.1.4. Синтез и очистка исходных реагентов.
3.1.5. Синтез исходных соединений
3.2. Синтез 1арилэтенилфосфоновых кислот.
3.3. Синтез диалкиловых эфиров 1замещенных этенилфосфоновых кислот.
3.3.1. Эгерификация 1арилэтенилфосфоновых кислот.
3.3.1.1. Синтез диметиловых эфиров 1арилэтенилфосфоновых кислот
3.3.1.2. Синтез диэтиловых эфиров 1арилэтенилфосфоновых кислот.
3.3.2. Палладий катализируемое гидрофосфорилирование терминальных алкинов
3.4. Восстановление 1замещенных этенилфосфоновых кислот и их диэтиловых эфиров
3.4.1. Восстановление формиатом аммония в присутствии
3.4.1.1. Синтез 1арилэтилфосфоновых кислот.
3.4.1.2. Синтез 1замещенных 7,0диэтилэтилфосфонатов
3.4.2. Асимметрическое гидрирование 1арилэтенилфосфоновых кислот на хиральных КиНкатализаторахЛ
3.4.3. Асимметрическое гидрирование 0,0диэтилэтенилфосфонатов на хиральных 1г1катализаторах
3.5. Гидролиз
ВЫВОДЫ.
ЛИТЕРАТУРА


Постовского Екатеринбург, , X Симпозиуме ИЮПАК по металлоорганической химии в органическом синтезе ОМСО5 Версаль, Франция, , Молодежной школеконференции Металлоорганическая химия на рубеже XXI века в рамках VII Всероссийской конференции по металлоорганической химии Москва, , Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам Ломоносов Москва, и Научной сессии ИНТАС по химии в рамках XX Международной Чугаевской конференции по координационной химии РостовнаДону, . Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований гранты 3 и 7 и ИНТАС гранты ех1 и 1. Глава 1. Механизм и область применения этой реакции, ставшей классической для фосфорорганической химии, подробно изучались. ЯН. Наиболее быстро реакция протекает при использовании иодпроизводных, наиболее медленно в случае хлорпроизводных. И, входящий в состав эфиров РЖз, также оказывает влияние на скорость реакции. С наибольшей скоростью реагируют эфиры с менее тяжелыми радикалами. Как правило, применяется триэтилфосфит более доступный и более высоко кипящий, чем триметилфосфит. Реакцию проводят при повышенной температуре, отгоняя образующийся для предотвращения побочной реакции последнего с РСЖз. Реакция Арбузова нашла широкое применение в синтезе, в частности, для получения диэтиловых эфиров бензилфосфоновых кислот, содержащих как донорные, так и акцепторные заместители в ароматическом кольце Ме, Рг1, РЬ, ОРЬ, ОМе, ОН, Я2И, С1, Вт, ЫОг, СНО, СЫ Таблица 1. При этом, как правило, используются замещенные бензилхлориды или бромиды, получающиеся либо хлорметилированием ароматических соединений , либо из соответствующих замещенных бензиловых спиртов 4. При взаимодействии 4нитробензилхлорида и 4метоксиЗнитробензилхлорида с триэтилфосфитом образования эфиров соответствующих замещенных бензилфосфоновых кислот не происходит, а триэтилфосфит окисляется до эфира фосфорной кислоты . Таблица 1. Из бисгалогенметильных производных ароматических соединений могут быть получены эфиры как моно, так и дифосфоновых кислот. Аналогичные монофосфонаты получены также из 2,3бисбромметилбензхиноксалина и 6,7бисбромметилхиноксалина с выходами и , соответственно. Циклический эфир 5,5димстил2оксо,4,6триметилбензил1,3,2диоксафосфоринан получен с выходом при нагревании 5,5диметил2метокси1,3,2диоксафосфоринана и хлорметилмезитилена при 0С . Вероятно, это связано с ограниченностью круга доступных 1 арилалкилгалогенидов, отмечавшейся выше низкой реакционной способностью вторичных галоидных алкилов и возможностью протекания побочных процессов. Оеггагс и УЛ. Стгееп показали , что 1фенил1хлорэтан не вступает в реакцию с триэтилфосфитом 5С, ч. Авторы отмечают образование стирола в качестве побочного продукта в этой реакции. Нам не удалось обнаружить в литературе сведения о синтезе других 1арилэтилфосфонатов по реакции Арбузова. Диалкилбензилфосфиты способны подвергаться внутримолекулярной изомеризации в О, Одиалкилбензилфосфонаты
РЬСНР РЬСН2РОМе
На примере серии 1,3,2диоксафосфоринанов мс2бензилокси4ттетбутил1,3,2диоксафосфоринана , 1фенилэтокси1,3,2диоксафосфоринана и юянсД 1фенилэтоксиметил1,3,2диоксафосфоринана ВепНпбе с сотр. Ме цисЯД Ме
цисЛг
Наряду со стереоселе кги в ным алкилированием бензилфосфонатов см. Наряду с реакцией Арбузова одним из основных методов синтеза эфиров фосфоновых кислот является реакция МихаэлисаБеюсера взаимодействие солей диалкилфосфористой кислоты с галоидпроизводными , . Аналогично реакции Арбузова реакционная способность ЯН в реакции МихаэлисаБеккера уменьшается в ряду 1 Вг С1, при переходе от первичных к вторичным и особенно третичным радикалам Я, а также с увеличением длины цепи Я и Я. К преимуществам реакции МихаэлисаБеккера в сравнении с реакцией Арбузова можно отнести большую доступность диалкиловых эфиров фосфористой кислоты НРЯ2 в сравнении с триалкилфосфитами РОЯэ и более мягкие условия проведения реакции. Необходимые соли фосфористых кислот готовят либо действием спиртового алкоголята, либо действием металлического натрия или гидрида натрия на раствор кислоты в инертном растворителе. Реакцию солей фосфористых кислот с галоидпроизводными проводят при нагревании или кипячении в подходящем растворителе гексане, гептане, бензоле, толуоле, эфире. В диметил формам иде и тетрагидрофуране реакция идет при комнатой температуре 5.