Компьютерное моделирование макромолекулярных систем, имитирующих самоорганизацию белковых макромолекул и их взаимодействие с поверхностью

• Автор: Ермилов, Виталий Алексеевич
• Шифр специальности: 02.00.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 130 с. : ил.

Содержание
Введение

Глава 1 Литературный обзор

1.1 Методы исследования самосборки белков.

1.2 Двухбуквенная модель амфифильного сополимера

1.3 Макромолекулы с амфифильными мономерными звеньями

1.3.1 Классификация амфифильных звеньев на основе экспериментальных данных.

1.3.2 Математическое моделирование макромолекул, амфифильных на уровне мономерного звена.
1.4 Взаимодействие сферической коллоидной частицы, моделирующей белок, с полимерной щеткой.

Глава 2. Исследование амфифильных макромолекул, обладающих вторичной структурой.

2.1 Модель и метод исследования

2.2 Влияние радиуса действия потенциала и скорости охлаждения на конформационные свойства сополимера из амфифильных и гидрофильных
звеньев
2.3. Компьютерное моделирование хирального сополимера из амфифильных и гидрофильных звеньев.
Глава 3. Взаимодействие глобулярного белка с поверхностью защищенной пришитым полимерным слоем
3.1 Модель и техника компьютерного моделирования.
3.1.1 Метод Вставки Видома.
3.1.2 Метод зонта i
3.1.3 Сравнение эффективности методов расчета энергии взаимодействия белка с полимерной щеткой.
3.2 Взаимодействие сферической коллоидной частицы, моделирующей белок с полимерной щеткой.
Заключение
Введение
Актуальность


Получается, что вся информация о фолдинге заключена в гамильтониане системы, описывающем внутримолекулярные взаимодействия белка и его взаимодействия с молекулами воды, а также в первичной последовательности звеньев этого белка. Нахождение принципов построения первичных последовательностей и характеристики гамильтониана системы, означало бы решение проблемы фолдинга белков. Однако, расчет свободной энергии белка, с применением методов квантовой химии, находится далеко за пределами возможностей современных компьютеров. В качестве практической альтернативы квантовомеханическим расчетам электронной структуры белка для описания фолдинга был предложен ряд моделей меньшей детализации. Наиболее детализированными на сегодняшний день являются, так называемые, атомистические модели белка, в которых из огромного количества степеней свободы системы не учитываются только электронные степени свободы. Этот подход основан на приближении БорнаОппенгеймера, которое предполагает усреднение по движению электронов и рассмотрение лишь движения атомных ядер, позволяя ввести усредненные потенциалы взаимодействия между всеми типами атомов. Однако, несмотря на это упрощение, вычислительная сложность подхода настолько высока, что посредством атомистического моделирования в настоящее время можно изучить не более чем несколько микросекунд жизни . Методами молекулярной динамики с применением атомистических моделей удалось успешно изучить лишь коллапс самых коротких протеинов, проходящий на масштабах микросекунд , i, малые белки из семейства МНС И, vii i, 9 . Большой интерес для атомистического компьютерного моделирования представляет мини белок , состоящий из аминокислотных остатков. Его фолдинг проходит на временном масштабе порядка 4 микросекунд и является самым быстрым среди всех известных протеинов. Существует довольно много работ, посвященных компьютерному моделированию коллапса методом молекулярной динамики, использующих модели различной степени детализации . ЯМР. Наиболее точное на данный момент компьютерное моделирование коллапса представлено в работе . В данной работе методом молекулярной динамики было проведено атомистическое моделирование фолдинга с учетом молекул растворителя. Для задания межатомных взаимодействий использовалось силовое поле ,. Для моделирования растворителя применялась модель точечных зарядов i i . Моделирование проводили методом молекулярной динамики, основанном на новом эффективном алгоритме 3 с интенсивными параллельными вычислениями. Также использовался алгоритм обмена репликами , предназначенный для увеличения исследуемой области фазового пространства при наличии локальных минимумов свободной энергии системы. На рисунке 1. Видно, что с увеличением температуры поверхность свободной энергии становится более гладкой. При низких температурах 0К наряду с глобальным минимумом, отвечающим глобулярному состоянию протеина , имеется локальный минимум, соответствующий метастабильному переходному состоянию I. На основе полученных данных был предложен двухстадийный механизм коллапса про теина . На первой стадии коллапса образуется мстастабильная конфомация I, которая содержит два кластера, разделенные солевым мостиком, соединяющим аминокислотные остатки 9 и 6. На второй стадии кластеры сливаются в единую равновесную глобулу, и солевой мостик образуется на поверхности глобулы, дополнительно стабилизируя ее. Рисунок 1. Поверхности свободной энергии коллапса протеина при различных температурах, построенные в переменных в переменных радиус инерции доля нативных контактов р. Наличием метастабильного состояния I, можно объяснить столь быстрый коллапс протеина при комнатной температуре. Действительно, системе легче сформировать правильную упаковку остова в гидрофобных ядрах кластеров. Кроме того, потенциальный барьер, связанный с разрывом солевого мостика и переходом двухкластерной конформации в единую равновесную глобулу весьма мал 1ккалмоль. Следует отметить, что температурные зависимости коллапса совпадают лишь качественно с экспериментальными данными. В частности, температура плавления для глобулы оказалась порядка 0К, что намного выше экспериментального значения 5К.