Синтез фрагментов 14-членных макролидных антибиотиков из левоглюкозана

• Автор: Ермоленко, Михаил Семенович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1984
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 141 c. : ил

Оглавление

Список использованных сокращении

Введение

Глава I. Использование углеводов в синтезе и

членных макролидных антибиотиков литературный обзор

1.1. Проблемы синтеза макролидных антибиотиков

1.2. Членные макролидные антибиотики

1.3. Членные макролидные антибиотики.

Глава 2. Синтез фрагментов членных макролидных антибиотиков из левоглюкозана обсуждение результатов .

2.1. Общая стратегия синтеза . Синтез ключевого соединения.

2.2. Синтез ССд фрагмента членных макролидных антибиотиков

2.3. Исследование путей синтеза СдСд фрагментов членных макролидных антибиотиков. Синтез СдСд фрагмента эпиэритронолида А.
2.4. Синтез СдСд фрагментов эритронолида В
и олеандонолида
2.5. Построение стереохимии СдС фрагмента эритронолида А
2.6. Синтез СдС фрагмента эпиэритронолида А
стр.
2.7. Синтез С9С фрагмента эритроно
лида А .
2.8. Новое ключевое соединение для синтеза фрагментов членных макролидных антибиотиков
2.9. Сравнение путей синтеза фрагментов членных макролидных антибиотиков
Глава 3. Экспериментальная часть .
В ы в од
литература


К сожалению, ограниченный обем диссертации не позволяет включить в рассмотрение также работы, посвященные синтезу членных макролидов, хотя структурные особенности, вытекающие из них синтетически задачи и нерешенные вопросы зачастую являются общими для всего класса макролидных антибиотиков. Глава I. Основными задачами полного синтеза макролидных антибиотиков являются построение стереохимии углеродного скелета целевой молекулы, создание макроциклического лактона и селективное гликозилирование агликона антибиотика. Стереохимически наиболее сложным структурным элементом макролидных антибиотиков является агликон. В его основе лежит т. Для синтеза таких ациклических мультихиральных соединений было предложено несколько принципиально различных подходов, из которых наиболее общий и эффективный основан на использовании углеводов. Основа эффективности этого подхода заключается в способности моносахаридов образовывать конфорыационно устойчивые циклические производные, в пределах циклической системы которых построение хиральных центров монет быть осуществлено с высокой и хорошо прогнозируемой регио и стереоселзнтивностью, а результат этих построений легко доказывается, например, методами ЯМР. Васчжнение структуры целевой молекулы на хиральные фрагменты, синтез которых может быть осуществлен трансформациями доступных моносахаридов является традиционным методом планирования синтезов на основе углеводов. Основные приемы такого планирования и многочисленные примеры использования его в синтезе природных соединений можно найти в монографиях 1,2. Эффективность расчленения зависит от ряда факторов, основными из которых являются степень включения стереохимии целевой молекулы в состав выявленных фрагментов и проблемы, связанные с их стыковкой. Нередко расчленение удается провести таким образом, что все хиральные центры целевой молекулы оказываются включенными в состав подобных фрагментов. В этом случае заключительный этап синтеза приобретает характер сборки скелета целевой молекулы из готовых хиральных блоков и не связан с решением дополнительных стереохимических задач. Естественно, возможность реализации такого синтеза зависит от количества, взаимного расположения и природы заместителей при хиральных центрах в целевой молекуле. Встречаются однако случаи, когда ретросинтетический анализ структуры целевой молекулы приводит к фрагменту, стереохимия которого лишь частично может быть построена в пределах циклической системы исходного углеводного производного. Для создания хиральных центров, не включенных в состав цикла, приходится прибегать к ациклическим диастзреоселективным построениям, эффективность которых, как правило, невелика. Кроме того, серьезное затруднение может представлять доказательство стереохимии таких хиральных центров. Эффективным приемом, позволяющим решить эти проблемы, является аннелирование к циклу исходного углевода дополнительных временных циклов, асимметрическая функционализация которых и используется для построения стереохимии хиральных центров, не входящих в состав цикла исходного моносахарида см. Критической стадией синтеза макролидных антибиотиков является замыкание макроциклической системы агликона. Интерес к синтезу макролидных антибиотиков привел к разработке большого количества методов, которые могут быть использованы для этой цели 4,5. Наибольшее распространение из них получили процессы макролактонизации. Однако, эффективность методов, обеспечивающих высокие выходы при лактонизации модельных ш оксикислот, при применении к сильнофункционализованныы структурам, какими являются секокислоты макролидных антибиотиков, резко падает. Систематическое изучение этого явления показало 6, что для достижения высоких выходов на стадии лактонизации помимо соответствующей активации карбонильной группы необходима конформационная подготовка углеродной цепи секокислоты антибиотика. Один из методов достижения такой подготовки состоит в использовании циклических ацеталей для защиты гликольных систем, гидроксильные группы в которых в агликоне пространственно сближены.