Реакция Уги с участием ацилгидразинов: практические приложения в дизайне пептидомиметиков и синтезе гетероциклов

• Автор: Лаконцева, Екатерина Евгеньевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 125 с. : ил.

Содержание
ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Мультикомпонентная реакция ацилгидразинов с карбонильными соединениями, изоцианидами и трифторуксусной кислотой. Оптимизация условий проведения реакции. Синтез различных АацилАалкилгидразинов.

2.2. Дальнейшая модификация АацилАалкилгидразинов по нуклеофильному атому азота.

2.3. Дизайн, синтез и биологическое тестирование новых ацилгидразинов с противотуберкулезной активностью.
2.4. Исследование проезрантвенной структуры синтезированных АацилАалкилгидразинов и продуктов их модификации.

2.5. Использование АацилАалкилгидразинов в синтезе

гетероциклов.

2.6. 42Циклогексилметиленгидразино4оксобутановая кислота как бифункциональный реагент в реакции с изоцианидами.
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Реактивы, растворители, аналитическая база.
3.2 Общие методики, используемые в работе.
3.3 Экспериментальные процедуры к разделу 2.1.
3.4 Экспериментальные процедуры к разделу 2.2.
3.5 Экспериментальные процедуры к разделу 2.3.
3.6 Экспериментальные процедуры к разделу 2.4.
3.7 Экспериментальные процедуры к разделу 2.5.
3.8 Экспериментальные процедуры к разделу 2.6.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


Показана возможность эффективного использования продуктов гидразоУгиМКР в синтезе гетероциклов, а также возможность использования в этой реакции бифункциональных реагентов. Осуществлен дизайн, синтез и биологическое тестирование ряда ДГацилАалкилгидразинов. Для некоторых из них обнаружена специфическая противотуберкулезная активность. Публикации и апробация работы. По материалам диссертационной работы опубликовано 6 статей в научных журналах. Отдельные части работы были доложены на X Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии Москва, РУДИ, , IV Международной конференции i i i Екатеринбург, , Международной конференции Новые направления в химии гетероциклических соединений Кисловодск, , Всероссийской молодежной школеконференции Химия под знаком сигма Омск, , XIII Международной научнотехнической конференции Наукоемкие химические технологии ИвановоСуздаль, . Мультикомпонентная реакция различных Vацилгидразинов с карбонильными соединениями, изоцианидами и трифторуксусной кислотой. Дальнейшая модификация получаемых АацилVал кил гидразинов но реакциям восстановительного алкилирования и второй мультикомпонентной реакции Уги. Постконденсационная модификация гидразоУгиМКР как метод конструирования ииразолонового ядра. ГидразоУгиМКР с бифункциональными реагентами. Классическая реакция Уги была открыта в году 2. Она включает в себя взаимодействие карбонильного соединения, амина, изоцианида и карбоновой кислоты с получением аапиламиноамида. Первой стадией является конденсация карбонильного соединения с амином с образованием имина. Предварительно синтезированные имины также могт применяться, в некоторых случаях с очевидным выигрышем в выходе продукта и времени реакции. Основной стадией протекания реакции Уги является взаимодействие изоцианидного фрагмента с иминной компонентой, протонированной кислотным катализатором. В результате этого взаимодействия образуется нитрилисвый центр, который перехватывается карбоксильной группой кислотной компоненты, после чего образовавшийся интермедиат перегруппировывается в конечную структуру 1 перегруппировка Мамма схема 1. Четырехкомионентная реакция Уги является чрезвычайно мощным инструментом для создания новых органических соединений с высокой степенью структурного разнообразия. Днического синтеза на основе данной МКР в последние лет. Хорошо изучено использование для взаимодействия с нитрилисвым центром иных, нежели карбоксилатанион, нуклеофилов альтернативных нуклеофилов, АН схема 2. Схема 2. И4МIР
Ц4
Ми Н
ИЗ
Атом углерода нитрилиего центра являегся сильным электрофилом, способным взаимодействовать с различными нуклеофилами. В качестве нуклеофилов могут успешно использоваться тиокарбоновые кислоты 5, 6 и тиофенолы 7. Так же успешно применяется в качестве 5нуклеофила тиосульфат натрия 8. В качестве 0нуклеофилов используют фенолы 9, . Алифатические спирты могут взаимодействовать с нитрилиевым центром при катализе сильными кислотами Льюиса или минеральными кислотами . Вода также может взаимодействовать с нитрилисвым центром в присутствии минеральных кислот . В качестве альтернативного УУнуклеофила успешно может применяться и азидоводородная кислота . Еще одним направлением структурного разнообразия продуктов реакции Уги является использование суррогатов аминной иминной компоненты. Остановимся на этой части подробно. В качестве альтернативных аминов успешно применяются гидроксиламины схема 3 ,,. Незамещеный гидроксиламин вступает в реакцию Уги с невысоким выходом продуктов реакции 2 не превышающим . Схема 3. В результате взаимодействия ТУзамещенных гидроксиламинов с карбонильными соединениями, кислотами и изоцианидами образуется интермедиат 3, претерпевающий внутримолекулярную перегруппировку при миграции ацильной группы на атом кислорода. В результате образуются продукгы 4 схема 4 . Схема 4. В результате взаимодействия Узамещенных гидроксиламинов с карбонильными соединениями, изоцианидами и минеральными кислотами образуются продукты 5 при участии в реакции одного эквивалента кислоты и 6 при участии двух эквивалентов кислоты схема 5 .