Модифицированные ионными группами производные α,α-диарилпролинола: дизайн и применение в качестве регенерируемых органокатализаторов асимметрических реакций Михаэля

• Автор: Мальцев, Олег Вячеславович
• Шифр специальности: 02.00.03, 05.17.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 203 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список условных сокращений

Введение
Глава I. Литературный обзор. Асимметрические органокаталитические реакции а,рнсиасыщенных карбонильных соединений с нуклеофилами применение в синтезе природных соединений и лекарственных препаратов

1.1. Асимметрическое формирование связи углеродуглерод

1.1.1. Реакции Снуклсофилов с а.рненасыщснными альдегидами

1.1.2. Реакции Снуклеофилов с а,рненасыщенными кетонами

1.2. Асимметрическое формирование связи углеродгетероатом

1.2.1. Реакции Мнуклсофилов с электронодефицитиыми алкенами

1.2.2. Реакции Оиуклеофилов с электронодефицитными алкенами

1.2.3. Реакции других гетеронуклеофилов с электронодефицитиыми алкенами

.З. Заключение обзора
Глава II. Обсуждение результатов
.1. Синтез оргаиокатализаторов. модифицированных ионными группами
.1.1. Модификация нролиполов по типу А
II. 1.2. Модификация пролинолов по типу В
Модификация пролинолов по типу С
.1.4. Модификация пролинолов по типу О
.2. Асимметрические реакции С и Мнуклеофилов е а,рспалями в присутствии катализаторов, модифицированных ионными группами
.2.1. Реакции а,рсналей с нитроалканами
.2.2. Реакции ос,Реналей с дналкилмалонатами
Н.2.3. Реакции ос,Реналей с Мзамсщенными гидроксиламинами
Н.2.4. Асимметрические реакции Снуклеофнлов с а,Реналями в присутствии оргаиокатализаторов, модифицированных иолиэлсктро
л и там и
.3. Изучение причин дезактивации кататизаторов, модифицированных ионными группами методом ЕБМБ
Глава III. Экспериментачьная часть
ШЛ. Приборы
1.2. Материалы
1.3. Получение катализаторов
Ш.4. Получение сопутствующих веществ и субстратов для каталитических реакций I
1.5. Каталитические реакции
1.6. Исследование путей дезактивации иммобилизованных катализаторов с помощью ЕМ5
Выводы
Список литературы


При этом авторам необходимо было сформировать хиральный четвертичный атом углерода в уположении к альдегидной группе, что представляет собой достаточно сложную задачу. Решить проблему и синтезировать продукт присоединения с чрезвычайно высокой энантиосслективностыо позволило проведение реакции в присутствии в качестве органокатализатора производного хинина Схема 1. Юмольн. СНгСЬ. СгС. Н2 РОС СгН,г 3НаОС1. Схема 1. Полный синтез Таниколида. РСООН мольн. Реакции акролеина и его производных с электронодонорнымн ароматическими и гетероциклическими соединениями реакции ФриделяКрафтса также можно формально отнести к реакциям 1,4сопряжсниого присоединения, в которых роль Снуклеофила играют ароматические или гетероциклические кольца. В этих реакциях высокую активность и энантиоселективность проявляют разработанные МакМилланом хиральные производные имидазолидин4она. Благодаря использованию катализатора этого типа, Киму с сотр. В присутствии хирального имидазолидин4она 2Д,5Л Ы,Ыдибензил3анизндин присоединяется к кротоновому альдегиду 9, давая аддукт с выходом и стереоселсктивностыо ее, который далее был преобразован в целевой продукт без использования хиральных реагентов и катализаторов Схема 1. Схема 1. Органокаталитическая стадия синтеза сесквитерпспа Куркуфенола. Применение хиральных имндазолидин4онов в качестве органокатализаторов реакций ФриделяКрафтса с участием производных индола и пиррола позволило осуществить энантиоселсктивный синтез ряда биологически активных веществ, содержащих эти гетероциклы. Так, в году МакМиллан применил катализируемую энантиомером , реакцию производного триптамина с акролеином на стереоселективной стадии синтеза алкалоида Флюстрамина В, представителя семейства алкалоидов, выделенных из мшанки Р1ш1а оИасеа . Продукт присоединения обработкой боргидридом натрия переводили в трициклическос соединение , имеющее довольно высокий энантиомерный избыток ее, превращаемое далее в целевой продукт Схема 1. Схема 1. Полный синтез Флюстрамина В. Недавно Ханнесян и сотр. Броминдол эффективно взаимодействует с еналем в присутствии катализатора 2,5Я, давая продукт присоединения с выходом близким к количественному и энаитиомерным избытком ее. Далее, аддукт с помощью последовательности превращений, включающей восстановление альдегидной группы боргидридом натрия до гидроксильной, мезилирование последней под действием системы МбС1 ЫШэ, депротекцию и циклизацию соединения , был превращен в производное пирролидиноиндола ее, являющееся непосредственным предшественником амидина Схема 1. СНО 1 ИаВН МеОН. ИТ. РЮН. СНЗД с. С1. СН2С. С до ЯТ. НС1. ОЭОгМв от 0 С до ЯТ. К2С. ТГФДМФА. ЯТ. Схема 1. Соединение , являющееся высокоактивным ингибитором нейрональной МОсинтазы и ссротонииовых 5НТ1ВШ рецепторов, было получено ранее лишь в рацемической форме. Разработанный асимметрический синтез имеет важное значение, так как может привести к созданию хиральных лекарственных препаратов для лечения мигрени Схема 1. Асимметрические реакции присоединения производных пиррола и индола к х,5еналям в присутствии органокатализаторов МакМиллана были использованы для получения ряда других кандидатов в . СОХ2,1 ингибитора обратного захвата серотонина ВМБ1 алкалоидов Рхазииаля, Рхазинилама, Лсйконолама, эшЛснко0лама1ЪЗ Рис. Их синтезы принципиально не отличались от рассмотренных выше Схемы 1. Рисунок 1. Биологически аюивиые вещества, полученные с помощью асимметрической реакции ФриделяКрафтса в присутствии производных нмидазолидин4она. Значительную группу асимметрических реакций а,рсналсй с Снуклсофилами в присутствии хиральных органокатализаторов составляют их реакции с нитроалканами, продукты которых, унитроальдегиды, являются непосредственными предшественниками липофильных аналогов61 уаминомасляной кислоты ГАМК важнейшего нейромедиатора9,1 центральной нервной системы ЦНС млекопитающих и некоторых других типов лекарственных препаратов. Катализаторами этих реакций, как правило, являются производные ОТМЭа. Так, в году Хайяши и сотр. Прсгабалин, применяющийся для лечении эпилепсии и невропатической боли.