Синтез модифицированных дезоксинуклеотидов - ингибиторов биосинтеза ДНК

• Автор: Дяткина, Наталья Борисовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1985
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 129 c. : ил

1. Синтез дезоксинуклеозидов путем конденсации углевода с гетероциклическим основанием

2. Синтез дезоксинуклеозвдов путем модификации рибофуранозной части молекулы .

Ш. СИНТЕЗ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ДЕКСИНУКЛЕ0ТИД0В ИНГИБИТОРОВ ШОСИНТЕЗА ДНК

Обсуждение результатов

1. Синтез зазидо2,здвдезоксинуклеозидов .

2. Синтез производных Ебромвинил2дезоксиуридина

3. Синтез нуклеозид5трифосфатов .

IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Приборы и материалы .

Методики к разделу I

Методики к разделу 2

Методики к разделу 3 .
V. ПРИЛОЖЕНИЕ
У1 ВЫВОДУ.ПО
УП ЛИТЕРАТУРАIII
ВВЕДЕНИЕ


Б. i . Основное внимание было уделено синтезу углеводной компоненты требуемых нуклеозидов 3азидо2,3дидезоксирибофуранозы и разработке методов ее конденсации с различными нуклеиновыми основаниями. Для использования полученных соединений в системах с ферментами i vi их необходимо было превратить в соответствукъ
щие 5 трифосфаты. Все перечисленные этапы и явились темой данной диссертационной работы. Основная часть работы выполнена в Лаборатории химии белкового синтеза ИМБ АН СССР. Часть работы по синтезу аналогов 5бромвинилуридина проведена под руководством доктора М. ЯнтаЛипинского в Центральном институте молекулярной биологии АН ГДР г. Берлин во время научной командировки. Автор выражает глубокую признательность сотруднику ВОНЦ АМН СССР кандидату химических наук И. В.Ярцевой за регистрацию и помощь при интерпретации спектров ПМР. В ходе работы автор постоянно ощущал поддержку со стороны всех сотрудников лаборатории, которым, а в особенности, А. А.Хорлину, 0. В.Туриной, Л. А.Александровой и Н. В.Скапцовой, автор приносит свою искреннюю благодарность. Автор искренне признателен кандидату биологических наук М. К.Кухановой, кандидату химических наук С. В.Кочетковой и А. М.Атражеву, а также сотрудникам ВКНЦ АМН СССР кандидату биологических наук Р. Ш.Бибилашвили и З. Г.Чиджавадзе за исследования полученных соединений в системах с ферментами. СИНТЕЗ ПУРИНОВЫХ ДЕКСИНУКЛЕИД0В Литературный обзор
Дезоксинуклеозиды и нуклеотиды являются молекулами большого биологического значения. Задачи молекулярной биологии, генной инженерии, биохимии постоянно требуют использования для решения поставленных задач разнообразных аналогов дезоксинуклеозидов и нуклеотидов. Большое значение имеют также дезоксинуклеозиды как терапевтические агенты, обладающие противоопухолевым или противовирусным действием. Некоторые из природных антибиотиков также являются аналогами нуклеозидов или нуклеотидов сведения об этом классе соединений изложены в монографии . Дезоксинуклеозиды природного ряда получают, используя ферментативный гидролиз дезоксирибонуклеиновых кислот. Однако задачи молекулярной биологии и медицины требуют получения нуклеозидов, содержащих самые разные модификации как в углеводной, так и в гетероциклической частях молекулы, то есть возникает необходимость химического синтеза соединений этого типа. К настоящему времени разработаны многочисленные химические методы синтеза нуклеозидов и их аналогов. Возможны два подхода к конструированию молекулы дезоксинуклеозида конденсация гетероциклического основания с соответствующим производным дезоксирлбозы и последовательная модификация производных риборяда. Каждый из этих подходов имеет как свои достоинства, так и недостатки. Метод последовательной модификации рибонуклеозидов нашел очень широкое применение для синтеза
дезоксинуклеозидов пиримидинового ряда. Это связано с тем, что одной из существенных особенностей поведения пиримидиновых нук
леозидов в реакциях, затрагивающих 2 или 3 гидроксилы, является соучастие карбонильной группы при С2 атоле гетероциклическо
го основания. Синтез пуриновых нуклеозидов сопряжен с более значительными трудностями, требует применения разнообразных методов и подходов, что делает его особенно привлекательным для многих химиковоргаников. Исследованиям в области синтеза пуриновых дезоксинукяеозидов и посвящен настоящий обзор. П.1. Реакция конденсации сахара с серебряной солью гетероциклического основания позволила в году осуществить синтез аденозина и гуанозина однако в ряду дезоксинуклеозидов возник ряд проблем. В первую очередь это было связано с тем, что при конденсации 2дезоксисахара с гетероциклическим основанием образуется трудноразделимая смесь 6 и аномеров. В году Бэйкер сформулировал правило о том, что конденсация соли тяжелого металла пурина с ацетилированным гликозилгалогенидом приводит к образованию нуклеозида 2 с трансрасположениегл заместителей при С1 и С2 атомах. Это правило следует из механизма реакции гликозилирования, протекающей через стадию образования карбокатиона1 см.