Синтез новых производных 6-фторхинолонкарбоновой кислоты

• Автор: Гимадиева, Альфия Раисовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 122 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1 ЛАВА 1. ЛИТЕРАТУР 1ЫЙ ОБЗОР

СИ I3 МОДИФИРОВАННЫX 6ФТОРХИНОЛОНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

I I Основные методы синтеза фторхинолонов

Модификации фторхинолоновон структуры

I 2 I Модификации фторхинолонов варьированием 1заместителей

1.2.2 Модификации фторхинолонов но положению С2

I 2.3 2Трициклические производные

1 2.4 Модификация положения С8

1.2.5 8Трициклические производные

1.2.6 КЧС8С2Тетрациклические производные
1.2.7 Модификация положения С5
1.2.8 Модификация положения С7
1.2.8.1 Реакции с нуклеофилами
1.2 8.2 Реакции с О и нуклеофилами
1.2 8 3 Реакции с другими нуклеофилами
1.2.8.4 Реакции дизамещения и внутримолекулярного замещения
1.2.8 5 Модификации заместителя у атома С7
ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2 1 САлкенилирование фторанилинов полупродуктов в синтезе
новых фторхннолоновых производных
2 1 1 Ароматическая аминопереггруппировка Кляйзсна в ряду
фторированных анилинов
2 1 2 Алкенилирование 3,4дифторанилина пипериленом
2 1.3 Катализируемые перегруппировки аллиланилинов и
Маллиленаминов
2 2 Синтез новых производных 6фторхинолонкарбоновой кислоты
2.2 1 Оптимизация синтеза диэтил3,4дифторанилннометлснмало
ната ключевого соединения в получении ряда 6фторхннолонкарбоновых антибиотиков
2.2 2 Модификация 1положения 6фторхинолонкарбоновой
кислоты
2.2.3 Модификация заместителей у атомов С7 и С8 6фторхинолонкарбоновой кислоты
2 2.4 Получение производных фторхинолонкарбоновой кислоты модификацией пиперазинового фрагмента
2 2.5 Синтез Ы и Сгликозидов этилового эфира 6,7дифторхинолон
карбоновой кислоты
2 3 I фактическое значение некоторых полученных соединении
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СГ1ИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Ас ацетильная группа
В. бензоильная группа
Есэтильная группа,
Ме метильная группа
Р феиильная группа
ГМДС гексаметилдисалазан
ДМФА 1Ч,Ндиметилформамид
ДМ СО диметилсульфоксид
1,2ДХЭ 1,2дихлорэтан
КССВ константа снинспинопого взаимодействия ГФК иолифосфорная кислота
ТГ Ф тетрагидрофуран
ТЭА триэтиламин.
ВВЕДЕНИЕ


Необходимость сохранения отдельных структурных элементов в молекулах фторхинолонов, связанных с особенностями механизма их действия, предопределяет направление возможных трансформаций, которые ведутся в основном в положении 1. С хинолоновой структуры. В настоящее время синтезировано более аналогов фторхимолоновых антибиотиков, около из них уже введены в медицинскую практику, либо проходят клинические испытания. Несмотря на это, поиск новых, более эффективных препаратов, обладающих пролонгированным действием или улучшенными фармакокинетическими характеристиками, остается актуальной задачей. Исходя из поставленной задачи, выполнены исследования по синтезу модифированных антибиотиков фторхинолонового ряда Впервые изучена ароматическая аминоперегрупнировка Кляйзена в ряду фторированных Ициклоалкениланилииов как одно из перспективных направлений синтеза полупродуктов для направленной модификации фторхинолонов но бензольному ядру. Установлено образование метил2бутснил4,5дифгоранилина при взаимодействии 3,4дифторанилина с пипериленом и присутствии кислотных катализаторов. Разработана технологичная схема получения ключевого синтона в синтезе фторхинолонов диэтил3,4дифторанилинометиленмалоната в одну стадию кислотнокатализируемой конденсацией 3,4дифторанилина с триэтнлортоформиатом и диэтнлмалонатом, с выходом целевого продукта . Модификацией заместителей положений 1 и С7 и липеразинового остатка у атома С7 хинолоновой структуры получен ряд соединений аналогов фторхинолоновых антибиотиков. Впервые проведены реакции гликозилирования этилового эфира 4зри. Изучено влияние природы растворителя, катализатора и структуры моносахарида на ход реакции. Установлено, что взаимодействие моносахаридов пираиозного строения приводит к Сгликозидам, фуранозного Ыгликозидам этиловою эфира 6фторхинолонкарбоновой кислоты. Лпифлоцид. СИНТЕЗ МОДИФИ1ИРОВА1II1ЫХ бФТОРХИНОЛОНКЛРБО ЮВБ1Х
современном арсенале антибактериальных химиотерапевтических средств важное место занимают антибиотики хииолонового ряда. Так, при лечении заболеваний, вызванных грамтрнцатслыымн микроорганизмами, еще в е годы широкое применение нашли налидиксовая кислота и ее аналоги оксолиниевая. Однако эти соединения проявляли слабую активность в отношении псевдомонад, грамположигельных штаммов бактерий и при лечении системных инфекций. Указанных недостатков лишены фторированные аналоги налидиксовой кислоты 1,2. Высокая антибактериальная активность, широкий спектр действия этих соединений привлекли внимание ведущих фармацевтических фирм мира. В настоящее время создан ряд высокоэффективных хинолоповых антибиотиков третьего поколения норфлоксацин Керин и Мерк, г, псфлоксацин Рои Пуленк, г, ципрофлоксации Байер, г, офлоксацнн Даиичи, г и Хехст, г и многие другие Структура клинически наиболее важных фторхинолонов приведена в таблице 1. Механизм действия хинолоиов заключается в проникновении через клеточные мембраны и влиянии на процессы размножения бактерий путем ингибирования бактериальной ДПКгиразы фермента, отвечающего за разрыв и восстановление двойной спирали ДНК. В молекуле фторхинолонов можно выделить несколько структурных элементов, ответственных за связывание с ДНКгиразой, а также за проникновение в клетку рис. Рисунок 1. В фрагмегг. С фрагмент, ответственный за образование водородных связей. В большинстве случаев для получения производных 6фторхинолонЗкарбоновых кислот используют ароматические соединения, уже содержащие один или несколько атомов фтора, т. Основные методы построения фторхинолоновон системы, в зависимости от ключевых интермедиатов А или Б используемых в них, условно подразделяются на два типа. В первом случае исходными веществами служат замещенные 4фтораннлины, которые при конденсации с этокснмстиленпроизводнымн малонового. А, которые циклизуются в хинолоны 5. ПФК, либо ее эфиров . Однако эта схема циклизации не исключает возможность образования двух изомерных продуктов 5 и 6 . X, У сад,, , СОМе. В работе 5 малонат 7 циклизовали кипячением в дифениловом эфире с образованием 4гидроксихинолина 8. Я, Г, Вг, СЫ, Ш2 Я2 С1, СН, Я, Ы, О, Р Я, Е1, СН2СН2Р СН2СбН5. Авторами предложен способ синтеза ииридобснзотиазиновых кислот из фтор, хлоранилина .