Синтез би- и трициклических блок-синтонов для таксола из камфоры

• Автор: Абутков, Александр Викторович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 143 с. : ил

Оглавление
Оглавление

Принятые сокращения

Введение.

1. Литературный обзор

Таксол биологические свойства, аспекты практического приложения и химического синтеза.

1.1. История открытия и цитотоксические свойства таксола.

1.2. Клинические испытания таксола.

1.3. Производство препарата.

1.4. Полные синтезы таксола..л

1.4.1. Подход Холтона , .

1.4.2. Подход Николау i,
1.4.3. Подход Данишефски i,
1.4.4. Подход Вендера ,
1.4.5. Подход Мукаяма i,
1.4.6. Подход Куваджима i,
1.4.7. Полусинтетический метод открытие таксотера
и частичный синтез таксола
2. Обсуждение результатов.
2.1. Стратегия подхода
2.2. Реакции кетоолефима 3
2.3. Реакции енинового спирта
2.4. Реакции кетоолефина 3 по С3.
2.5. ЗтЬнромотируемые реакции аннелирования
кетопинового альдегида 4.
2.6. Подходы к I через гомотрициклы 2
3. Экспериментальная часть
Литература


Примерно пациентов почувствовали улучшение состояния
По ряду методик проведены испытания другого представителя таксоидов таксотера 7. И здесь во всех случаях основным лимитирующим фактором была гранулоцитопения, причем кардиоаритмия и невропатия не были выявлены. Для таксотера отмечена высокая противоопухолевая активность в отношении рака груди и яичника. Клинические испытания выявили, что таксол является эффективным средством в лечении ряда раковых заболеваний. В случае рака яичника таксол дал отклик с управляемым побочным эффектом в случаев. Эти результаты особенно значимы, так как пациенты в данном случае не поддавались лечению другими видами терапии. Начальные исследования пациентов с метастатическим раком груди дали отклик с управляемой гранулоцитопенией в случаев 8. Недавние исследования показали также положительный результат при совместном использовании таксола с увеличение отклика с до при лечении возвратного рака яичника. Это предполагает оправданность применения в тех случаях, когда лимитирующим фактором является гранулоцитопения. Поэтому положительные результаты привели iii в
США к решению одобрить применение таксола для лечения больных, страдающих тяжлой формой возвратного рака яичника. Впоследствии таксол, а также таксотер, были одобрены для лечения и некоторых других раковых заболеваний. Как уже было отмечено, крупномасштабные клинические испытания таксола были на долгое время задержаны изза относительно малых запасов препарата. Таксол в настоящее время получают путм довольно трудомкой экстракции коры тисового дерева x vii. Способ получения таксола экстракцией, проводимой с применением высокопроизводительных процедур, являегся единственным одобренным методом его производства. Недавно были опубликованы обзоры, посвящнные истории и биологии дерева ii . Последнее является хвойным деревом, которое обычно растт в нижнем ярусе хвойных лесов. Большая часть деревьев растт в прибрежных районах тихоокеанского северозапада США, начиная от острова Аннет на Аляске и до Мендичино Каунти в Калифорнии, а также в Каскэйд Рэйндж в Вашингтоне и Орегоне, на западных склонах гор Рокиз, и Льюис Рэйндж в Монтане. Дерево произрастает медленно, и обычно зрелые представители редко превышают м высоты и см в диаметре. Изза того, что они растут медленно и имеют тенденцию расти внутри более крупных экосистем, плотность произрастания весьма невелика. До открытия таксола эти деревья считались преимущественно кустарниками и очень редко подвергались вырубке, вместо этого они просто сжигались на месте. Чтобы получить 1 кг таксола необходимо переработать т коры, полученной из примерно деревьев. Изза того, что для лечения одного пациента необходимо довольно большое количество таксола в условиях обычной процедуры 2г, этого килограмма хватит для лечения лишь 0 пациентов. В настоящее время группа Вейерхаузера выращивает ii на плантациях и ожидает, что в ближайшем будущем будет производить коммерческие количества таксола. В настоящее время существует два наиболее многообещающих пути для крупномасштабного производства таксола полусинтетический метод и биосинтез. Фармацевтическая компания i i недавно объявила, что они начали производство таксола полусинтетическим путм, руководствуясь методами полусинтеза Холтона и Хаузеровской экстракции 9. Этот путь заключается в сочетании подходящих эквивалентов боковых цепей с баккатином III промежуточным соединением, получаемым в больших количествах из . I. Таксотер получают присоединением синтетической боковой цепи к диацетил баккатину III 3 на рис. Департамент Сельского Хозяйства США получил патент на производство таксола из клеток тканей . Преимущество данного подхода в том, что основной продукт секреции клеток таксол легко выделяется эфирной экстракцией среды. Фирма i также объявила о существовании технологии производства больших количеств таксола в культурах растительных клеток, причем они проектируют широкомасштабное производство в ближайшем будущем. Кроме того, новые ткани . Т. i в течение 2х месяцев производили таксол . Также недавно был выделен и культивирован грибокэндемик . Химия и биология таксола освещены в обзорах .