Алкилирование циклических тиоамидов и циклических тиомочевин: дизайн новых конденсированных гетероциклических систем

• Автор: Кушакова, Полина Марковна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 139 с. : ил

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Методы получения циклических тиомочевин

1.1.1. Конденсация диаминов с сероуглеродом.

1.1.2. Синтезы на основе тиомочевины

1.1.2.1. Взаимодействие тиомочевины с дигалогеналканами.

1.1.2.2. Взаимодействие тиомочевины с 3гидроксикарбонильными соединениями

1.1.2.3. Взаимодействие тиомочевины с агидроксикарбонильными соединениями.

1.1.3. Синтезы на основе изотиоцианатов

1.1.3.1. Взаимодействие органических изотиоциататов с соединениями, содержащими аминофупну.
1.1.3.2. Взаимодействие неорганических изотиоциататов с соединениями, содержащими аминогруппу
1.2. Алкилирование циклических тиомочевин
1.2.1. Алкилирование циклических тиомочевин галогеналканами и дигалогеналканами
1.2.2. Алкилирование циклических тиомочевин галогенкислотами.
1.2.3. Алкилирование циклических тиомочевин эфирами галоген кислот.
1.2.4. Алкилирование циклических тиомочевин агалогенкстонами
1.2.5. Арилирование циклических тиомочевин.
1.3. Биологическая активность циклических тиомочевин, их производных и некоторых изотиомочевин
1.3.1. Виды обнаруженной биологической активности
1.3.2. Антигипоксическая активность
1.3.3. Радиопротекторы производные изотиомочевины
1.3.4. Роль 0 в норме и патологии.
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Алкилирование гексагидро2пиримидинтиона.
2.2. Алкилирование 1метилгексагидро2пиримидинтиона
2.3. Алкилирование 5,5диметилгексагидро2пиримидинтиона
2.4. Алкилирование 2имидазолидинтиона.
2.5. Алкилирование 1,3диазепин2тиона
2.6. Биологическая активность синтезированных соединений.
2.6.1. Прогнозируемая биологическая активность полученных соединений.
3. ЭКСПЕРИМЕНТ АЛЫ 1АЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Синтезированные водорастворимые аналоги тиазолотриазинов, а также Барилпроизводные изотиомочевин представляют интерес в качестве потенциальных антигипоксических и противошоковых средств и, вероятно, обладают более широким спектром биологической активности по отношению к высшим и низшим организмам. Наряду с этим, они могут быть использованы также в качестве молекулярных инструментов биохимических исследований. Это наиболее распространенный метод синтеза циклических тиомочевин. Используя этот метод, можно получить как незамещенные, так и С или Ызамещенные циклические тиомочевины 18 с различным количеством метиленовых групп в кольце. В ряду пятичленных циклических тиомочевин таким образом получены имидазолидин2тион и ряд его Сзамещенных 35 и Мзамещенных аналогов . Шестичленных циклических тиомочевин таким способом получено меньше это сам гексагидро2пиримидинтион 2, 6, 7 и его Ы,Ыалкильные производные 2, 3, 5, 6. СН2
СБ. Как показано на схеме, на первой стадии реакции образуется дитиокарбаматная соль 1, дальнейший термолиз которой приводит к образованию циклического продукта 2. Происходящая в растворе термическая циклизация катализируется протонами 1, с. С без растворителя 2. Как правило, выходы продуктов циклизации высокие, однако при получении восьмичленных циклических тиомочевин, вследствие димсризации, побочно образуются тиокарбаматы типа 3, п5 8. Чтобы избежать образования побочных продуктов при синтезе циклических тиомочевин с количеством метиленовых групп в кольце более пяти, реакцию конденсации 1,6, 1,7, 1,8диаминов с сероуглеродом проводили в условиях высокого разбавления, однако в результате были выделены только димеры типа 3, п68 8. Конденсация сероуглерода с ароматическими и гетероциклическими диаминами также происходит по описанному выше механизму, через образование соответствующего дитиокарбаматного производного. Однако изза наличия сопряженной системы реакционная способность атомов азота уменьшается, поэтому указанные реакции протекают медленно. Взаимодействие ароматических и гетероциклических диаминов с сероуглеродом в водной или водноспиртовой среде приводит к образованию сложных циклических тиомочевин 47 9, 1 с. Известно, что реакционным центром при алкилировании тиомочевины является атом серы, поэтому результатом взаимодействия тиомочевины с алкилирующими агентами в данном случае дигалогеналканами является алкильное производное изотиоурониевая соль 8 . Однако в литературе описан метод, позволяющий получить гексагидро1,3диазепин2тион кипячением тиомочевины и 1,4дибромбутана в этаноле в течении часов. К сожалению, в этой работе не приведены ИК и ЯМР Н спектры выделенного соединения, а указана только температура плавления, которая составляет 3С. Поэтому сложно судить о правомерности предложенной структуры полученного авторами соединения. Синтез Биджинелли iii позволяет получить функционально замещенные 3,4дигидропиримидин2оны трехкомпонентной конденсацией ароматического альдегида, мочевины и этилацетоацетата , с. Функционально замещенные 3,4дигидропиримидин2тионы общей формулы также могут быть получены двухкомпонентной конденсацией Ызамещенной тиомочевины и Роксокарбонильных соединений, где в качестве последних выступают Ральдегидоэфиры например, этил2формилацетат и Ркетоэфиры например этил4,4диметоксиЗоксобутаноат , с. Хорошо разработан метод синтеза 6фенилзамещенных производных тиоурацила общей формулы , представляющих интерес в качестве фармацевтических препаратов и промежуточных продуктов в синтезе фенилзамещенных птеридинов . Фенилзамещенные производные тиоурацила получают конденсацией ркетоэфиров и тиомочевины в присутствии этилата натрия. КСНОМе2. НЛМ. Конденсацией агидроксикарбонильных соединений с тиомочевиной могут быть получены циклические тиомочевины с различными заместителями как при атоме азота, так и при углеродных атомах . ИМе К Ме И2Н 6 КМе К 1Ме К2Ме вКРЬ В,РЬ К2РЬ. Вышеуказанный метод впервые был применен для синтеза 1,4,5триметилимидазолин2тиона 6 и 1,4диметилимидазолин2тиопа а в г. Трифенилимидазолин2тион в может быть получен с выходом конденсацией бензоина с Ыфенилтиомочевиной в присутствии каталитических количеств НС1 , с.