Дигидрофуро[2,3-h]кумарин-9-оны - новые синтоны в синтезе аминоангелицинов и пирроло[фуро]кумаринов

• Автор: Сахарук, Игорь Иванович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 126 с.

Биологический эффект при лечении фурокумаринами основан на их способности под действием ближнего УФ излучения вступать в реакции циклоприсоединения с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями ДНК опухолевых клеток вирусов и ингибировать2, таким образом, их размножение схема 1, путь 1. Рассматривается также другой возможный вариант схема 1, путь 2 действия фурокумаринов. При облучении ближним УФ светом фурокумарин переходит в возбужденное синглетное состояние Ф, продолжительность жизни которого ЮМО9 секунд. Находясь в синглетном состоянии, фурокумарин либо теряет энергию в виде тепла или излучения флуоресценция, либо переходит в достаточно устойчивое гриплетное состояние Фт. Как в синглетном, так и в триплетном состоянии, фурокумарин способен к химическому взаимодействию с основаниями ДНК с участием кислорода. Однако, помимо этого, триплетное состояние фурокумарина способно взаимодействовать с кислородом воздуха с образованием активных окислителей кислорода и супероксид радикал аниона , которые разрушают опухолевые клетки2. Было также установлено, что производные линейного фурокумарина псоралена 1 бифункциональны по отношению к молекуле ДНК, т. На начальной стадии фурокумарины образуют неустойчивые комплексы с молекулой ДНК ДНКФ схема 1, путь 1, причем взаимодействиеимеет место даже в темноте. Ковалентные связи возникают лишь при облучении коротковолновым УФсветом. Пели в реакцию циклоприсоединения вступает псорален 1, то первоначально образующиеся моноаддукты способны к дальнейшему взаимодействию, которое ведет к межнитевым сшивкам ДНК сгоязПпке путем последовательного присоединения фурокумарина к пиримидиновым основаниям двух соседних нитей ДНК3. Нарушение сопряжения в молекуле псоралена 1 при образовании моноаддукта по пироновому циклу 1а вызывает сильное смещение поглощения в коротковолновую область, тогда как продукт присоединения тимина по фурановому кольцу поглощает излучение почти также, как и псорален вплоть до 0 нм. Г ДНК ДНКФ ДНКФ
ДНК. УФизлучением. До недавнего времени считалось, что монофункциональные урокумарины менее активны при лечении кожных заболеваний, чем Зифункциональные, в частности, 8мегоксипсорален 8МОП, используемый зля сравнения. На основании этого был сделан вывод, что йоготерапевтический эффект определяется возможностью образовывать лежнитевые сшивки ДНК. Однако, в работах4,5,6,7 Родигхиеро, ДалАкьюа, уитто и Бордина с сотрудниками по синтезу8,9,, и изучению биологической жтивности метилзамещенных ангелицинов,, было показано, что 6,9химетил и 4,6,9триметилангелицины более активны, чем 8метоксипсорален три меньшей их генной токсичности,,. В связи с этим были проведены многочисленные исследования по тазработке оптимальных схем синтеза новых монофункциональных урокумаринов и, в первую очередь, ангелицинов. Аминопроизводные ангелицина, ювидимому, являются, наиболее перспективным, для изучения жологической активности, классом соединений. В частности, положительным шляется тот факт, что аминопроизводные ангелицина лучше растворимы в юдной фазе, чем соответствующие метил и даже гидроксипроизводные. Высокая биологическая активность природных фурокумаринов,,
аких как псорален и ангелицин и изучение механизмов жологического действия стимулировали поиск рациональных схем синтеза фиродных фурокумаринов и их новых производных, а также их етероциклических аналогов. Число работ по синтезу аминоангелицинов относительно невелико. В тстности основным методом получения 4аминоангелицинов является синтез т основе 5аминометилен6,7дигидробензофуран4она З,. При его сонденсации с хлорангидридом дихлоруксусной кислоты в присутствии ретичного амина образуется 4амино3хлор3,4,5,6тетрагидроангелицин 4. Это предположение подтверждаегся тем, что конденсация может быть фоведена непосредственно с его участием. Соединение 5 получают из 4 егидрохлорированисм под действием 1,5диазабицикло4. ДБН, а ароматизацию 5 проводят с помощью 2,3дихлор5,6дициано1,4ензохинона ДДХ схема 1. Р,С1. Р2ММ2, МЕ. Подробно изучены аминометильные производные ангелицинов . Они ладко получаются замещением галогена в галогенометильной группе, апогенирование метилангелицинов проводят либо при помощи Ыромсукцинимида, либо по методу Исааса при обработке соответствующих нгелицинов хлордиметиловым эфиром.