Влияние структурных параметров азолов на их токсические свойства и прогноз токсичности

• Автор: Кирлан, Светлана Анатольевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 162 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение

1. О ПРОБЛЕМЕ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ТОКСИЧНЫХ СВОЙСТВ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Параметры, используемые .для прогноза токсичности химических соединений.

1.2 Анализ зависимостей, описывающих связь между строением соединений и их токсическим действием.

1.3 Анализ методов и компьютерный сисТемГ используемых для прогноза токсичности.

1.4 Заключение по обзору литературы

2. ВЛИЯНИЕ СТРУКТУРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ПА ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРОИЗВОДНЫХ АЗОЛОВ. ФОРМИРОВАНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ СИСТЕМЫ МОДЕЛЕЙ ПРОГНОЗА ТОКСИЧНОСТИ ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Предпосылки и возможности прогноза токсичных свойств

химических соединений.

2.2. Прогноз токсичности на основе фиксированных границ
интервальных значений ЛД.
2.2.1. Обоснование выбора фиксированных интервальных значений ЛД.
2.2.2. Структурная характеристика производных азолов, используемых
для выявления связи между их строением и токсичностью.
2.2.3. Разработка моделей распознавания интервальных значений токсичности производных азолов.
2.2.4. Разработка логической схемы иерархического прогноза интервальных значений ЛД. Формирование комплекса прогноза токсичности азолов
2.2.5. Распознавание токсичности азотсодержащих гетероциклических соединений с помощью иерархического комплекса с фиксированными
интервалами
2.3. Прогноз острой токсичности азолов на основе скользящих границ интервальных значений.
2.3.1. Обоснование использования скользящих границ интервалов для прогноза токсичных свойств.
2.3.2 Создание моделей распознавания интервальных значений токсичности производных азолов.
2.3.3. Разработка логической схемы комплекса прогноза на основе скользящих границ
2.3.4. Разработка компьютерной прогносгической системы.
2.3.5. Распознавание токсичности азотсодержащих гетероциклических соединений с помощью иерархического комплекса моделей со скользящими границами.
2.4. Анализ характера влияния элементов строения фрагментарных признаков азотсодержащих гетероциклических соединений на токсичные свойства.
2.5. Анализ границ применимости иерархических комплексов прогноза. Совокупность квантовохимических параметров, как дополнительный элемент прогносгической системы.
2.6. Прогноз токсичных свойств производных бенимидазолов и бифенилдисульфидов антигельмиптного препарата бифен и полупродуктов его получения.
3. МЕТОДЫ ПРОВЕДЕНИЯ РАСЧТНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Методика теоретических компьютерных исследований связи структуратоксичность
3.2 Материалы и методы исследования острой токсичности.
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


При этом наряду с молекулярным объемом были использованы пять дескрипторов молекулярный вес, интеграл спектра вандерваальсовых взаимодействий, площадь поверхности молекулы, молекулярная рефракция и молекулярная поляризуемость. Статистические критерии двухпараметрового уравнения, в котором в качестве независимых переменных фигурировали поляризуемость и факторы акцепторной способности к образованию водородной связи, оказались наилу чшими по сравнению с другими двухпараметровыми уравнениями и продемонстрировали возможность удовлетворительного количественного описания лииофильности органических соединений на основе этих параметров В сообщении отразилась дальнейшая детализация количественного описания лииофильности посредством поляризуемости и акцепторной способности молекул. При исследовании зависимости структура токсичность химических соединений, в литературе представлены различные характеристики соединений, например, характеристики электронного строения 5, гидрофильнолипофильные свойства и пр При этом, использование таких параметров направлено, преимущественно, на углублнное понимание аспектов фармакологического воздействия, выяснения механизмов действия, преимущественно, отдельных конкретных препаратов. Анализ зависимостей, описывающих связь между строением соединений и их токсическим действием. В области промышленной токсикологии и гигиены накоплен большой обьем эмпирических данных, которые свидетельствуют о влиянии на характер и уровень токсического эффекта химических соединений особенностей их строения наличие аромагического ядра, кратких связей, вида и количества заместителей и др. Т.д. Большой вклад в становление отечественного направления количественной токсикологии внес 6. Им впервые предложена оригинальная биологофизикохимическая классификация неэлектролитов, показана возможность прогнозирования величин смертельных и наркотических концентраций. Несколько позднее выявлена количественная зависимость пороговой концентрации вещества в крови у кроликов, изменяющая характеристики безусловного сгибательного рефлекса, от растворимости вещества в крови 7. В последние годы появилось значительное число работ, в которых исследуется зависимость острой токсичности от комплекса физикохимических и квантовохимических показателей 8, 9. К середине двадцатою века в мире определились возможности теоретического прогнозирования токсичности по доступным физикохимическим показателям 0. Появились известные уравнения Гаммета и Гафта для гомологических рядов производных бензойной кислоты, алифатических соединений. Позднее уравнение было модифицировано в силу того, что биологический эффект многих соединений определяется не одной, а комплексом реакций, в т. Предложен способ расчета токсичности соединений, не вступающих в специфическое химическое взаимодействие с биосубстратом, по парахору, который легко рассчитывается по структурной формуле соединения 6. Зависимость токсического действия от ФХС исследована как в гомологических рядах, так и в группах разнородных соединений 3. Показано, что на уровне коэффициента корреляции 0, не обнаруживается связей ни одного из изученных доступных ФХС ни с одним параметром токсикометрии как в пределах гомологических рядов, так и в группах разнородных соединений. Первые такие связи отмечены для наркотического действия только на уровне г0,. Связь ПДК с рядом изученных ФХС была достоверна, но невелика лучшие результаты составили с поверхностным натяжением г0,, критической плотностью г0, , абсолютной дисперсией г0, . Тем не менее, для фосфорорганических соединений найдена тесная корреляция между и ФХС . В раде работ отмечается более слабая зависимость острой токсичности, по сравнению с другцми показателями токсического действия, с доступными ФХС, что показано на группах разнородных соединений ароматических аминов, фенолов 6. В настоящее время исследования в области прогнозирования токсичности развиваются в различных направлениях. Осуществляется исследование возможности прогнозирования токсичности с использованием разнообразных показателей биологической активности и различных токсикологических характеристик раздражающего действия, коэффициента кумуляции, острой токсичности при различных путях введения яда и др.