Синтез новых производных пиридобензокса- и пиридобензотиазепинонов на основе реакции денитроциклизации

• Автор: Сапегин, Александр Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Ярославль
• Количество страниц: 140 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ

. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Основные методы синтеза и функционализации производных ди бснзоксазенинона и дибензогиазепинона

1.1.1 Синтез циклизацией производных 2аминодифеиилоксид сульфид2карбоновых кислот

1.1.3 Синтезы через перегруппировки в системах тиоксантена и фенилбензоизотиазолоиа

1.1.4 Синтезы с образованием мостиковой СОсвязи циклизацией бензанилидов

1.1.5 Функционализация молекулярных систем, содержащих бензок сазепиноновый и бензотиазепиноновый фрагменты

1.1.5.1 Введение группировок в бензольное ядро и их последую щая трансформация

1.1.5.2 Реакции по атому азота лактона

1.1.5.3 Реакции карбонильной группы с последующей модифика цией оксатиазепинового цикла

1.1.5.4 Реакция окисления атома серы

1.1.6 Синтезы с образованием связи между амидной группой и о углеродным атомом в дифенилоксидсульфид2карбоксамидах реакция денитроциклизации
1.2 Синтез систем пиридобензоксазепинона и пиридобензотиазепинона
1.2.1 Прямая конденсация производных салициловой и тиосалици ловой кислот с аминохлорпиридинами
1.2.2 Синтезы с образованием ССО связи
1.2.3 Перегруппировки в системах пиридилбеизоизотиазолона
1.2.4 Синтезы с образованием мостиковой СОсвязи циклизацией пиридиланилидов
1.3 Биологическая активность бензоксазепиноновых и бензотиазепи ноновых систем
1.4 Обобщение
2.1 Синтез и изучение закономерностей формирования молекулярной системы пиридобензоксазепинона
1.1.2 Синтезы с образованием ССО связи
2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАС ТЬ
2.1.1 Разработка метода синтеза молекулярной системы пиридобен зоксазепиноиа на основе замещнных онитрохлорпиридинов и амидов салициловой кислоты
2.1.2 Изучение кинетических закономерностей реакций формирова ния системы пиридобензоксазепинона
2.1.2.1 Определение лимитирующей стадии
2.1.2.2 Влияние концентрации основания
2.1.2.3 Влияние природы дспротонирующего агента
2.1.2.4 Влияние заместителей при амидном атоме азота
2.1.2.5 Влияние температуры и заместителей в пиридиновом коль це
2.1.3 Квантовохимическое исследование реакции формирования системы пиридобензоксазепинона
2.2 Синтез и изучение закономерностей формирования молекулярной системы пиридобензотиазепинона
2.2.1 Разработка метода синтеза молекулярной системы пиридобен зотиазетшнона на основе замещнных онитрохлорпиридинов и тиосалициловой кислоты
2.2.2 Изучение кинетических закономерностей реакций формирова ния системы пиридобензотиазепинона
2.2.2.1 Определение лимитирующей стадии
2.2.2.2 Влияние концентрации основания
2.2.2.3 Влияние природы депротонирующего агента
2.2.2.4 Влияние заместителей при амидном атоме азота
2.2.2.5 Влияние температуры и заместителей в пиридиновом коль це
2.2.3 Квантовохимическое исследование реакции формирования системы пиридобензотиазепинона
2.3 Синтез химического разнообразия производных пиридобензоксазе пинона и пиридобензотиазепинона
2.3.1 Синтез амидных производных за счет модификации сложно эфирной группы
2.3.2 Синтез производных, содержащих 1,2,4оксадиазольный цикл за счет модификации нитрильной группы
2.3.2 Синтез амидных и сульфамидных производных за счет моди фикации нитрогруипы
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Исходные вещеста и растворители
3.2 Методики синтеза и идентификация реактивов и полупродуктов
3.3 Методика проведения кинетических исследований
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


Реакционная способность субстратов и лимитирующая стадия процесса денитроциклизации, включающего перегруппировку Смайлса. Синтез разнообразных производных ПБОАО и ПБТАО, имеющих широкие возможности формирования фрагментного пространства на периферии молекулы. В последние годы у исследователей, работающих в области создания инновационных синтетических лекарственных средств, большой интерес вызывают полициклические системы, имеющие широкие возможности формирования фрагментного пространства на периферии молекулы. Появляется все больше данных о синтезе, фармакологических свойствах и применении в лечебной практике соединений такого типа. Ввиду возросшего практического интереса и внимания к данным молекулярным системам, актуальной и практически значимой проблемой является разработка методов их получения с возможностью технологической реализации в эффективных условиях, обеспечивающих высокие показатели конверсии, селективности, выхода промежуточных и целевых продуктов с удобными и малоотходными способами выделения и очистки. В настоящем обзоре будут рассмотрены известные на данный момент методы конструирования трициклических систем, содержащих в своей основе бензоксазепиноновый X О и бензотиазепиноновый X 8 фрагменты, их функционализация с целью дальнейшей модификации, биологическая активность ряда представителей этого ряда, а также некоторые вопросы теоретического прогнозирования фармакологически значимых свойств органических соединений на стадии, предшествующей синтетическому эксперименту. Формирование молекулярной систем дибензоксазепинона ДБОАО и дибензотиазепинона ДБТАО предполагает соединение двух бензольных колец через оксазепиноновый или тиазепиноновый циклы. В общем, виде фрагменты, обеспечивающие образование систем ДБОАО и ДБТАО, можно представить Схемой 1. X О, Б
В разделе 1. Литературного обзора подробно обсуждаются принципы формирования систем ДБОАО и ДБТАО, представленные на схеме 1, а также условия функционализации данных трициклических систем. Наиболее очевидным способом получения производных ДБОАО и ДБТАО путем формирования связи СОМН является реакция внутримолекулярного ацилироваиия аминогруппы в производных 2аминодифенилоксидсульфид2карбоновой кислоты. В году в работе Брюстера и Странна была показана возможность замыкания 7членного лактамного цикла в мостиковых диарильных системах типа дифенилоксида с использованием в качестве исходного 2амиподифенилоксид2карбоновой кислоты II X О с образованием производных ДБОАО III 8 Схема 2. В году в работе МакКлиланнда и Питарса по данной схеме из 2аминодифспилсульфид2карбоновой кислоты ПТ X Б был осуществлен синтез производных ДБТАО . Данные работы являются первыми исследованиями в области синтеза производных ДБОАО и ДБТАО. В литературе описано несколько вариантов осуществления данного синтеза. Так Брюстер и Сграйн проводили термическую циклизацию II X О при температуре С 8. В подобных же условиях в исследованиях авторы осуществили синтез целого ряда производных ДБОАО и ДБТАО. В работах МакКлиланнда и Питарса, а также других исследователей, описано проведение реакции с применением сильных дегидратирующих реагентов Рр5 в оксилоле ,, ФК , при температуре С, позволяющее с хорошим выходом получать целевые системы III. В исследовании
2 Н, Ме, ОМе, С1, СООН
циклизация проводилась в мягких условиях, с осуществлением синтеза на полимере с применением , либо с использованием для циклизации КДИ. Данная методика позволила авторам с выходом более получить целевые производные ДБОАО и ДБТАО. В указанных ниже работах была показана возможность использования в синтезе производных ДБОАО и ДБТАО алкиловых , и фсниловых эфиров 2аминодифенилоксидсульфид2карбоповых кислот IV Схема 3. Н, ,
Циклизацию с отщеплением спирта или фенола 3 ведут при температурах С ,,. Для производных системы ДБОАО описано проведение синтеза в условиях кислотного катализа в уксусной кислоте либо в присутствии серной или соляной кислот ,. Также для производных системы ДБОАО показана возможность проведения реакции действием на исходные эфиры IV гидрида натрия в толуоле , а для соединений системы ДБТАО триметилалюминия в хлористом метилене .