Окислительное и кислотно-катализируемое адамантилирование азолов

• Автор: Цыпин, Владимир Георгиевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 111 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Генерация карбокатионов при окислении

галогеналкапов

1.1.1. Окисление галогеналкашв галогенами,

производными газогенов и галогеназолами

1.1.2. Окисление галогеназкаиов азотной кислотой и

сс про из вод н ы ми

1.2. Кисло шокатализируемое адамантилирование азолов

1.2.1. Генерация и свойства адамантильных

карбокатионов
1.2.2. Адамантилирование азолов кислотно
каз авизируемым методом
1.2.2.1. Адамантилирование 1,2,4триазолов и
гетразолов.
1.2.2.2. Адамантилирование пиразолов и
имидазолов
1.3. Алкилирование индазола и его производных
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Генерация I адамаитильного карбокатиона при
окислении 1иоди 1бромадамантана
2.2. Генерация адамаитильного карбокатиона
окислением хромовым или йодноватым ангидридами
2.3. Окислительное адамантилирование имидазолов и
пиразолов
2.4. Окислительное адамантилирование индазола и его Снитропроизводных
2.5. Кислотнокатализируемое адамантилирование
индазола и его Сиитропронзводных
2.6. Биологическая активность Мадамантильных
производных азолов
2.7. Доказательство строения полученных соединений
3. ЭКСПЕРИМЕТАЛЫ1АЯ ЧАСТЬ
3.1. Физикохимические исследования
3.2. Исходные продукты
3.3. Взаимодействие 1хлор3нитро1,2,4триазола 1 с
1 иод 2 и 1 бромадамантаном 3
3.4. Адамантилирование азолов окислительным методом
3.5. Адамантилирование индазолов окислительным
методом
3.6. Адамантилирование индазолов в среде
концентрированных минеральных кислот
3.7. Адамантилирование индазолов в хлороформе
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


Проявление биологической активности обусловлено наличием в молекуле вещества липофильного фрагмента адамантана, что дает возможность проникать лекарственному средству через биомембраны клеток организма человека. Поэтому в последнее время проводится поиск новых производных адамантана, которые, как полагают, могут применяться в качестве лекарственных препаратов, в частности, для профилактики и лечения ВИЧСПИД. Анализ пространственной и электронной структуры уже известных лекарственных средств на основе адамантана позволил выявить ранее мало изученный класс соединений, у представителей которого можно прогнозировать наличие антивирусной активности. Таким классом соединений являются Ы 1 адамангил азолы. Получение последних обычно осуществляется либо алкилированисм азолов бромадамантаном. Последний метод основан на способности 1адамантамола и других производных адамантана в сильных кислотах легко генерировать термодинамически устойчивый 1 адамантидьный карбокатион. Действительно, данным методом удалось получить целый ряд Ыадамантильных производных гриазолов и гетразолов, а также малоосновных пиразолов и имидазолов. В случае более основных пиразолов и имилазолов имело место ингибирование реакции за счет протонирования реакционных центров исходных субстратов. Таким образом, данный метод был существенно ограничен основностью вводимых в реакцию диазолов. Возникла проблема разработки альтернативного метода получения Ыадаматильных производных азолов, не связанного с использованием в реакции кислотных агентов. В целях решения данной задачи мы обратились к методу генерации карбокатионов иод действием окислителей. В органической химии достаточно широко распространена реакция окисления галогеналканов в том числе и галогенадамантанов в ходе которой может генерироваться карбокатион как кинетически независимая частица, участвующий в дальнейших превращениях. На примере 1,2,3бснзотриазола была показана возможность алкилирования в данных условиях гетероароматических субстратов. М1адамантилазолов. Данный литературный обзор включает три раздела. Первый раздел посвящен генерации карбокатионов при окислении галогенчканов. Основное внимание уделяется предложенным в литературе механизмам реакции. Во втором разделе рассматривается кислотнокатализирусмос адамаитилирование азолов, содержащих два и более атомов азота, а также вопросы образования, реакционной способности и свойств 1адамантильпых карбокатионов. Третий раздел посвящен реакции алкилирования индазола бензопиразола и его производных. Рассмотрено влияние механизма реакции на изомерный состав продуктов реакции. В органической химии достаточно широко распространена реакция окисления галогеналканов в том числе и галогенцикланов, которая в присутствии различных субстратов нуклеофильных реагентов приводит к образованию соответствующих продуктов замещения. Такую реакцию называют окислительным нуклеофильным замещением. При определении механизма реакции с точки зрения формальной классификации рассматривают две возможные схемы бимолекулярную механизм 82 и мономолекулярную механизм 81 . Особенность реакции окислительного нуклеофильною замещения с галогенцикланами заключается в протекании реакции преимущественно по механизму 81. Причиной является относительно высокая стабильность промежуточного соединения, возрастающая в ряду первичный вторичный третичный кароокашоны. Кроме того, структура углеродного атома, несущего положительный заряд, у циклических структур препятствует протеканию реакции по бимолекулярной схеме. В продуктах реакции также были обнаружены 1адамантанол до , 1, 2этоксиадамантан до , при проведении реакции в этаноле и I, 2хлорадамантан до , при проведении реакции в хлористом метилене или третбух ихлорИ С. При низких температурах, в отсутствии радикальных инициаторов и в присутствии доноров электронов первый этап реакции с участием фтора носит электрофилы пли характер. В случае, когда ХВг, образование продуктов реакции протекает по механизму 2. Атом брома достаточно электроотрицателен, и положительный заряд сосредоточен главным образом на третичном углеродном атоме адамантана.