Синтез спейсерированных гексаарабинофуранозидов, родственных терминальному участку арабиногалактана и липоарабиноманнана клеточной стенки микобактерий

• Автор: Подвальный, Никита Михайлович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 178 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Стратегии селективной защиты гидроксильных групп арабинофуранозы. Синтез моносахаридных блоков.

1.1. Назначение моносахаридных блоков.

1.2. Селективная защита моноарабинофуранозидных блоков креммийсодержащими группами

1.3. Блоки, получаемые в реакциях нуклеофильного раскрытия ортоэфирного цикла

1,2,5ортоэфиров арабинофуранозы

1.4. Моносахаридные блоки, содержащие 1,2Оизопропилиденовую защитную группу

1.5. Структурные блоки с 2карбоксибснзилыюй уходящей группой.

1.6. Заключение.

2. Построение 1,2цсараби1офуранозДНон связи

2.1. Первые методы 3арабинофуранозилировання
2.2. Низкотемпературное гликозилирование тногликозидами.
2.3. Метод вну тримолекулярной доставки агликопа I
2.4. Гликозилирование 2,3ангидросахарамн как непрямой способ создания 1,2цисарабинофураиозндной связи.
2.5. Использование гликозилдоноров с мостиковыми защитными группами
2.6. Гликозилдоноры с 2карбоксибснзилыюй уходящей труппой.
2.7. Заключение.
3. Синтез олнгосахаридов, родственных терминальному фрагменту АГ и ЛАМ
3.1. Первый синтез пснтасахарида, родственного концевому фрагменту АГ и ЛАМ
3.2. Синтез концевого гексасах аридно го фрагмента АГ и ЛАМ с помощью низкотемпературной активации тиогликозидов
3.3. Синтез спсйссрировапного гексасахарида, родственного концевому фрагменту АГ и ЛАМ, с помощью внутримолекулярной доставки агликона I.
3.4. Синтез гексасах аридного фрагмента АГ и ЛАМ с использованием 2,3ангидропроизводных иенгофураноз.
3.5. Синтез октасахаридного фрагмента АГ и ЛАМ согласно стратегии iv с использованием производных с 2карбоксибензильной группой в агликоне
3.6. Синтез гснтасахаридного фрагмента АГ и ЛАМ с использованием 3,Iзамещенных гликозилдоноров.
3.7. Синтез пснтасахаридов, родственных концевому фрагменту АГ и содержащих остатки миколевых кислот
3.8. Синтез пснтасахаридов, родственных концевому фрагменту АГ и содержащих различные ацильные группы.
3.9. Синтез иснтасахаридного концевого блока для сборки докозасахарида, родственного фрагменту АГ.
3 Синтез гситасахарида, родственного концевому фрагменту ЛАМ и включающего остатки маннопиранозы
3 Синтез селективно защищенного по концевых звеньев гсптасахаридного блока
для сборки докозаарабинофуранозида, родственного фрагменту АГ
Заключение.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
1. Разработка стратегии синтеза
1.1. Выбор целевых структур для синтеза
1.2. Ретросинтетический анализ целевых структур
2. Новый подход к дифференциации гидроксильных групп арабинофуранозы. Синтез моносахаридных структурных блоков
2.1. Избирательная защита гидроксильных i в арабинофуранозном цикле
2.2. Синтез 1,2,5ортобеизоата арабинофуранозы 2а и его ацильных производных
2.3. Раскрытие 1,2,5ортобепзоатов арабинофуранозы 2хлорэтанолом. Синтез блока А
2.4. Исследование реакций нуклеофильного раскрытия 1,2,5ортобепзоатов ЗОацилРарабинофуранозы этантиолом и тиофенолом. Синтез блока В
2.5. Использование 1,бензилиденовых производных арабинофуранозы. Синтез блока С
2.6. Синтез блока
3. Сборка олигосахарида
3.1. Синтез дисахаридпого гликозилакцептора.
3.2. Синтез тетрасахарида
3.3. Модификация преспсйсера тетрасахарида.
3.4. Подходы к созданию 1,2ысарабинофуранозидной связи.
3.5. Синтез гексасахарида.
4. Удаление защитных групп и модификация снсйсера.
4.1. Удаление защитных групп и модификация спейсера гексасахарида с 2хлорэтильным агликоном .
4.2. Удаление защитных групп из гсксасахарида с 2трифторацетамидоэтильным агликоном.
4.3. Удлинение спейсера.
5. Получение неоглнкоконыогатов.
5.1. Конъюгат е полиакриламидом.
5.2. Конъюгаты с рекомбинантными белками М. i
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
1. Синтез моносахарпдных блоков.
1.1. Синтез 1,2аметоксибензилиденр0арабинофуранозы.
1.2. Синтез 1,2,5ортобензоата ЗЭарабинофуранозы 2а
1.3. Синтез 1,2,5ортобензоатов ЗОацилРОарабинофуранозы
1.4. Реакции 2а,с,с1 с 2хлорэтанолом. Синтез блока А.
1.5. Нуклеофильное раскрытие 1,2,5Оортобензоатов ЗОацилРНарабинофуранозы 2Ьс1 тиолами. Синтез блока В.
1.6. Синтез блока С. Путь с использованием фитильных производных арабинофуранозы.
1.7. Синтез блока С из 1,2Обеизилиденового производного
1.8. Синтез блока И. Получение гугилтиогликозидов аа.
1.9. Синтез блока . Получение фенилтиогликозидов ЬЬ.
2. Сборка олш осахарпда.
2.1. Синтез дисахарида
2.2. Оргоэфирносвязанные тетрасахариды и их перегруппировка. Получение тстрасахаридного бисгликозилакцептора.
2.3. Модификация прсспейсера тстрасахарида
2.4. Синтез гсксасахарида.
3. Удаление защитных групп н модификации агликона.
3.1. Удаление защитных групп и модификация агликона 2хлорэтильного производного Ь.
3.2. Удаление защитных групп из трифторацетамидного производного .
3.3. Удлинение спенсера гексасахарида.
4. Получение исогликоконыогатов.
4.1 .Конъюгация производного 1а с полиакрилагом.
4.2. Конъюгация производного 1Ь с белками.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Их три главных использование крсмиийсодсржащих защитных групп, использование реакций нуклеофильного раскрытия ортоэфиров арабинофуранозы, использование 1,изопропилиденовых производных арабинофуранозы. В этом разделе не рассматривается синтез моносахаридных блоков на основе 2,3ангидроОрибозы, примененных авторами для сборки концевого фрагмента АГ и ЛАМ. Создание асимметрических центров моносахаридов, соответствующих арабиноконфигурации, производилось уже на стадии частично или полностью собранного олигосахарида. Первой задачей на пути синтеза фрагментов АГ и ЛАМ является эффективная наработка селективно защищенных моносахаридных блоков на основе арабинозы. Требования, предъявляемые к моносахаридным блокам, следующие. Гидроксильные группы арабинофуранозы должны быть селективно функционализованы ортогональными защитными группами, что позволит провести сборку олигосахарида, удаляя временные защитные группы из положений, подлежащих дальнейшему гликозилированию. Блоки, служащие гликозилдонорами, должны иметь строение, обеспечивающее нужную стерсосслсктивносгь гликозилирования для агликозилирования необходима соучаствующая группа при С2, для 3гликозилирования используют один из нескольких специальных приемов, см. Постоянные защитные группы желательно привести к единообразию для минимизации числа стадий, необходимых для их удаления из собранной олигосахаридной структуры. Рис. Концевой гсксасахарндный фрагмент, общий для АГ и ЛАМ, содержащий моносахаридные остатки АЭ. Рассмотрение сфуктурпых блоков на основе арабинофуранозы будет ограничено в данном обзоре теми, которые необходимы для сборки концевого гексасахаридного фрагмента Агаб АГ и ЛАМ и его меньших фрагментов рис. Блок А должен служить предшественником звена А на восстанавливающем конце олигосахаридного фрагмента и нести постоянные защитные группы при и , а гидроксильная группа при С5 должна быть свободной рис. В аномерном положении его обычно находится несменяемый агликон. В большинстве работ фрагменты ЛАМ были получены в виде метилгликозидов соединение I, соединение 6, или спейсср для прикрепления углеводного фрагмента к носителю соединения З, За. Есть также примеры работ, в которых была использована 1,2Оизопропшшденовая группа, на восстанавливающем конце олигосахарида. Блок О должен быть гликозилдонором, обеспечивающим нсстсрсоселектнвность гликозилирования. Его структура зависит от выбранного способа построения Рарабинофураиозидной связи подробнее см. Рис. Мокосахаридные блоки типа Л предшественники головного звена олигоарабннофуранозидов. Блок В, но которому происходит разветвление олигосахаридного фрагмента, должен быть устроен поразному в зависимости от конкретного олигосахаридного фрагмента, для синтеза которого его собираются применить рис. В случае синтезов пснтасахарида, где звено В находится на восстанавливающем конце молекулы, в сю аномерном положении находится несменяемый агликон например, как в соединении 5Х, а гидроксильные группы при С3 и С5 должны быть свободны. В случаях, когда В использовался для создания пентасахаридного блока, служащего для сборки более крупных структур например, окта и докозаарабинофуранозида, в агликон блока В вводили группу, которую можно заменить на уходящую например, параметоксифенильную РМВ или 2бензилоксикарбонилбензильную ВСВ. Также блок В может быть приспособлен для ностадийного введения гликозидных заместителей в положения и соединение 9. Рис. З. Моносахаридныс блоки типа В предшественники звена, по которому происходит разветвление олигоарабннофуранозидов. В случае, если звено В является частью гекса или гептасахаридного фрагмента, моносахаридиый блок В должен быть гликозилдонором, несущим временные защитные группы при и , по которым будет проведено бис1ликозилирование соединения 4а, 4Ь. Рис. Оизопропилиденовой группы, который включает стадию фиксации фуранозного цикла свободной арабинозьт с помощью избирательной защиты первичной гидроксильной группы при С5 арабинозы и последующее введение 1,изопропилиденовой группы,. Получение моносахаридных блоков, необходимых для сборки олигоарабинофуранозидов согласно стратегии iv с применением 2карбоксибензильной СВ уходящей группы, будет обсуждено в отдельном разделе см.