Изучение основно-катализируемых реакций циклизации гидрокси- и орто-(ацил)гидроксикумаринов

• Автор: Толмачев, Александр Юрьевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 134 с. : ил.

Оглавление.
Введение

Основные методы получения ангелицина, исоралена и их производных обзор литературы

Синтезы на основе аллилоксикумаринов Реакция Виттига в синтезе фурокумаринов Синтезы на основе ацилметиловых эфиров кумаринов Синтез фурокумарин5 карбоновых кислот и их производных

Синтез 4ацилфурокумаринов

Синтез фурокумаринов с электроноакцепторными

заместителями в пироновом кольце

Синтез гидрокси и алкоксифурокумаринов

Синтез аминофурокумаринов

Обсуждение результатов

Новый метод синтеза эфиров фурокумарин5карбоновых кислот

Синтез 5карбэтоксифурокумаринов
Синтез холестериновых эфиров
Синтез новых фурокумаринов
Синтез 5ацилфурокумаринов
Синтез арил и алкил псораленов
Новые реакции трансформации лактонного кольца
производных кумарина в присутствии слабых оснований
Синтез гидрокси и метоксифурокумаринов
Синтез и восстановление оксимов апилфурокумаринов
Прикладные свойства новых фурокумаринов Экспериментальная часть
Синтез исходных гидроксикумаринов Синтез сложных эфиров гидроксикумаринов Синтез ортоацил7гидроксикумаринов Синтез тозилата холестерина Синтез хлорацетата холестерина
Синтез сложных эфиров 5фурокумарин карбоновых кислот Синтез холестериловых эфиров Синтез этилового эфира метил2оксо2Н 1 бензолиранил7оксибутановой кислоты Синтез карбоновых кислот
Синтез холестерил метил2оксо2Н 1 бензопиранил7оксибутаноата
Синтез 8ацил2Нфуро2,3Ь 1 бензоприран2онов и
2а1хил7 Нфуро3,2 1 бензопиран7онов Синтез ацилметиловых эфиров кумаринов Синтез производных 7Нфуро3,бензопиран7она Синтез оксимов 5ацилфурокумаринов Восстановление оксима 4 Восстановление 5ацилфурокумаринов Синтез спиртов
Синтез простых метиловых эфиров Реакции трансформации приронового цикла Выводы
Список литературы


Наряду с медицинским использованием фурокумарины находят широкое применение и в молекулярной биологии для диагностики ДНК, изучения механизмов действия ферментов, для исследования тонких клеточных процессов, связанных с экспрессией и процессингом генетической информации
Терапевтический эффект при лечении фурокумаринами основан на способности последних под действием УФА света вступать в реакции циклоприсоединения с пиримидиновыми и пуриновыми основаниями ДНК опухолевых клеток, вирусов и ингибировать, таким образом их размножение. Взаимодействие между фурокумарином и ДНК происходит последовательно в два этапа. Интеркаляция фурокумарина в дуплекс ДНК, являющаяся обратимым процессом, происходящим даже в темноте, и собственно циклоприсоединение с образованием циклобутанового фрагмента 7. ДНК. Последовательное присоединение фурокумарина к пиримидиновым основаниям двух соседних ДНК ведет к межнитевым сшивкам. Первоначальное образование 3,4моноаддукта 5 не приводит к возникновению межнитевых сшивок, так как он не способен поглощать свет в УФА области 7. С начала х голов стал активно изучаться и другой механизм действия фурокумаринов, который получил название фотодинамический. При облучении УФ светом фурокумарин переходит в возбужденное синглетное
состояние Ф сек. Ф до I сек Далее выделяют два типа фагодинамического механизма схема I. Первый образование супероксид радикал аниона путем переноса электронов на кислород, или образование свободных радикалов, которые далее реагируют с субстратом при участии кислорода или самостоятельно. Второй образование синглегного кислорода Ог, который далее взаимодействует с субстратом. В результате фотоокислительных реакций наблюдается разрушение клеточных мембран и нитей ДНК 8. В настоящее время рассматриваются как интеркаляционный, так и фотодинамический механизм действия фуроку мари нов. Наряду с терапевтическим эффектом, фурокумарины, как и многие препараты, имеют негативные последствия своего применения. К их числу следует отнести риск онкологических заболеваний кожи, гено и фото токсичность. В связи с этим ведется акгивный поиск соединений, обладающих высокой биологической активностью и минимальным побочным эффектом. Синтез производных ангелицина ,9 II, синтез серо и селено содержащих гетероаналогов , синтез азот содержащих гетероаналогов , а также синтез фурокумаринов, содержащих электроноакцепторные заместители в фурановом или пироповом кольце , стали основными направлениями поиска монофункциональных соединений для фотохемотерапии. II. Основные методы получения псоралени, ангелицина и их производных. Обзор литературы. II. Синтезы на основе аллилоксикумарииов. Один из основных методов синтеза фурокумаринов, основанный на перегруппировке Кляйзена, разработан Сешадри . Он применяется для синтеза, главным образом, производных ангелицина и псоралена, незамещнных в фурановом кольце ,. Альдегид 9, полученный озонолизом 7аллилоксикумарина 8, далее циклизустся в присутствии фосфорной или полифосфорной кисло г с количественным выходом схема 2. Вместо озонолиза в последних работах применяют каталитическое окисление ОбОКЮ ,1. Перегруппировку Кляйзена обычно проводят в кипящем Ы,Ыдиметиланилине. К и К ,, Ме, Р, СНзО и лр. Схема 2 РИЫМег М4, КЮ4 IЬР или полифосфорная кислота. Однако, 6алл ил7гидроксику марины , необходимые для синтеза псораленов , труднодоступны в условиях перегруппировки, так как реакция направляется преимущественно в положение 8 кумарина. В условиях проведения сигматропной перегруппировки аллильная группа направляется исключительно в положение 6 и происходит одновременное снятие йодной защиты схема 3. ОСНз и др. Схема 3 i ii 0, iii i или полифосфорная кислота. Наряду с йодной использована и бромная защита для синтеза 3,4дифенил5метилпсоралена . Разработан также метод, позволяющий получать 6аллил7гидроксикумарин , минуя стадию йодной защиты . Кляйзена производного коричной кислоты под действием ВС при низкой температуре С схема 4. Схема 4 СН3ОМа , СН3ОН СЬЫ, К2С ВС, С у ВВг3,С. Сешадри и Суд применили перегруппировку Кляйзена 2метокси4аллилоксибензальдегида для синтеза псоралена 1 схема 5. Схема 5 I Ь2 ii I iii , iv v полифосфорная кислота. Недавно группа ученых из Великобритании сообщила об успешном использовании флеш вакуум пиролиза ФВП метил аллилоксикумарин8ил пропеноата для получения ангелицина 2 схема 6. Схема 6 3, СН2С ii 0 С, 0. ФВГ1. К и i Н, , , На и др. Схема 7 2 ii , РьО или ДДХ.