Молекулярный дизайн и прогноз биологической активности амидо- и иминосодержащих гетероциклических соединений

• Автор: Альмухаметова, Флюра Саниахметовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 157 с. : ил

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕР АТУ РЫ.

1.1 Некоторые биологические и химические свойства амидо и иминосодержащих гетероциклических соединений.
1.2. Анализ и обоснование целенаправленного синтеза амидо и иминосодержащих гетероциклических соединений по комплексу биологических действий.
1.3. Анализ путей превращения в растениях гербицидов класса амидои иминосодержащих гетероциклических соединений и механизм их действия
1.4. Анализ зависимостей между строением и гербицидным действием гетероциклических производных амидо и иминосодержащих гетероциклических соединений
1.5. Методы исследования зависимости между структурой и биологической активностью химических соединений.

1.6. Заключение по обзору литературы.

2. ВЫЯВЛЕНИЕ ЗАВИСИМОСТЕЙ МЕЖДУ СТРОЕНИЕМ АМИДО И ИМИНОСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. Обоснование и выбор материалов исследования.

2.1.1. Выбор объектов исследования.
2.1.2. Выбор параметров
2.1.3. Выбор методов анализа связи структура активность
2.2. Влияние структурных параметров на комплекс биологических свойств гербицидная активность и токсичность.
2.2.1 .Влияние структурных параметров на гербицидную активность
2.2.1.1. Влияние структурных параметров на гербицидную активность, выявленных на основе структур разнообразного класса ЫС0 со
Э
держащих гетероциклических соединений объединенная модель М1.
2.2.1.2. Влияние структурных параметров па гербицидную активность гетероциклических производных сульфонилмочевины модель М2
2.2.1.3. Влияние структурных фрагментов на гербицидную активность в ряду гетероциклических соединений, не содержащих в ациклической части сульфонилмочевинного фрагмента модель М3
2.2.1.4. Общий анализ влияния структурных фрагментов на гербицидную активность по моделям МIМ3
2.2.2. Влияние структурных параметров на гербицидную активность и
токсичность
2.3. Разработка и анализ математических моделей распознавания и прогноза
2.3.1. Характеристика объединенной модели М1 и результаты распознавания исследуемых соединений.
2.3.2. Характеристика модели М2 и результаты распознавания.
2.3.3. Характеристика модели М3 и результаты распознавания.
2.3.4. Апробация разработанных моделей на серии экзаменационных соединений.
2.4. Определение направлений синтеза и молекулярный дизайн новых потенциально активных соединений.
2.4.1. Анализ структурного сходства с эталонами активности исследуемых соединений.
2.4.2. Анализ направлений модификации и целенаправленного синтеза исследуемых соединений.
2.4.3. Молекулярный дизайн потенциальноперспективных соединений
2.5. Анализ данных комплексного прогноза и экспериментальных данных
2.5.1. Прогноз гербицидной активности и токсичности исследуемых соединений.
2.5.2. Прогностические и экспериментальные оценки исследуемых соединений
3. МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


Результаты исследований используются при целенаправленном синтезе перспективных гербицидноактивных соединений в НИТИГе АН РБ, токсикологическом тестировании на кафедре гигиены БГМУ, в образовательном процессе на кафедре безопасности производства и прикладной экологии и при выполнении научноисследовательских работ на кафедре физики УГНТУ. По разнообразию биологической активности гетероциклические соединения занимают одно из первых мест среди других классов органических соединений. Практически вся фармацевтическая химия и химия пестицидов является химией гетероциклических соединений. Гетероциклические соединения входят в состав важнейших природных продуктов нуклеиновых кислот, многих витаминов, антибиотиков и алкалоидов. Благодаря широкому спектру биологических свойств объем работ по синтезу и изучению пестицидной активности разнообразных производных гетероциклических соединений непрерывно возрастает. Об этом свидетельствует тот факт, что наибольшее число патентов па способы получения и применение различных химических препаратов в качестве пестицидов из всех классов веществ приходится на гетероциклические соединения из общего числа патентов на пестициды 1. При этом общий выход практически полезных веществ из этих классов соединений, нашедших применение в сельском хозяйстве и промышленности, достаточно велик 3. Интерес к производным амидо и иминосодержащих гетероциклических соединений в первую очередь обусловлен их высокой биологической активностью 3. Изучены пестицидные свойства весьма большого числа соединений, содержащих один, два, три гетероатомов в цикле азот, азот и кислород азот, азот и сера. И хотя препараты этого класса применяются в сельскохозяйственной практике чрезвычайно обширно, потребность в синтезе новых эффективных соединений на основе амидо и иминосодержащих гетероциклических соединений постоянно сохраняется. Целенаправленный синтез новых соединений, обладающих определенным видом биологического действия, базируется на знании связей между их строением и биологической активностью. Для выявления этих связей используются разнообразные методы, включая визуальнологические и формализованнорасчетные. Систематическое изучение их биологической активности показало, что соединения этого класса обладают широким спектром пестицидных свойств. Среди них найдены гербициды , регуляторы роста растений 8, 9, инсектициды и акарициды , фунгициды и бактерициды , антидоты гербицидов и др. Наибольшее значение в практике сельского хозяйства приобрели гербициды этого класса, являющиеся производными пиридина, пиримидина, симм. Из производных пиридина интерес представляет группа гербицидов, для получения которых разработано несколько методов реакция 2хлорпиридинов с щелочной солью 4гидроксифеноксипропионовой кислоты при повышенной температуре схема 1 и реакция пиридил2оксифснолов с эфирами бромнропионовой кислоты в присутствии карбоната калия схема 2 4, . Реакцию схема 1 проводят в растворе диметилсульфоксида. Реакцию схема 2 лучше всего проводить в метилэтилкетоне при температуре кипения реакционной среды. Из группы сульфонилмочевин схема 3, которые могут рассматриваться как сочетание трех групп арила, сульфонилмочевинного мостика и гетероцикла, практическое применение нашли производные пиримидина например, препараты классик , сульфометуроимегил, гранстар, логран и др. ЗСЬЫНСО


гетероцикл
,СООС2Н
вОСО М
ОСН
Реакцию рекомендуется проводить в гидрофобном органическом растворителе. Необходимый для этого синтеза изоцианат с хорошим выходом получается при реакции фосгена с соответствующим сульфонамидом схема 5. НС
Аналогично получают сульфометуронметил. Реакцию можно проводить в органических растворителях с отгонкой воды в виде азеотропа и без растворителя. СП
Соединения группы производных 1, 3, 5триазина получают по реакции сульфонилизоцианатов с аминотриазинами схема 7 5, . К
2ЧНС0И
Я,

Необходимые аминотриазины можно синтезировать, например, по реакции схема 8. Сульфонилизоцианаты с хорошим выходом получают по реакции сульфонамидов с фосгеном или оксал ил хлоридом.