Теоретическое исследование азагетероциклов: анализ реакционной способности и биологической активности

• Автор: Гришина, Мария Александровна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 250 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Глава 1 Литературный обзор методов оценки реакционной

СПОСОБНОСТИ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ

1.1. Характеристики для оценки реакционной способности

1.1.1. Применение методов квантовой . химии и МОЛЕКУЛЯРНОЙ механики для оценки реакционной способности

1.1.1 Л. Оценка термодинамических аспектов

реакционной способности

1.1.1.2. Оценка энергии активации процесса

1.1.2. Учет влияния среды методами квантовой химии и

МОЛЕКУЛЯРНОЙ МЕХАНИКИ

1.1.2.1. Приближение супермолекулы
1.1.2.2.ДИСКРЕТНЫЕ модели для учета влияния РАСТВОРИТЕЛЯ.
1.1.2.3. Учет влияния растворителя в рамках континуумных моделей
1.1.2.4. Оценка кислотноосновных свойств соединений
1.1.3. Методы оценки пространственной формы и размеров молекул
1.1.3.1. Модель для определения вандерваальсовых радиусов атомов
1.1.3.2. Модель для учета пространственных характеристик молекул
1.1.4. Методы оценки стерических факторов
1.1.4.1. Эмпирические и полуэмпирические подходы к оценке стерических факторов
1.1.4.2. Теоретические методы оценки стерических факторов
1.1.5. Учет динамики сисгем методами молекулярной динамики и МонтеКарло
1.2. Методы оценки биологической активности соединений
Глава
1.2.1. Алгоритмы . Методы классификации
1.2.1.1 Алгоритмы 1I0
1.2.1.2. Алгоритм
1.2.1.3. Предсказание биологической активности
СОЕДИНЕНИЙ С ПОМОЩЬЮ ФУНКЦИИ РАДИАЛЬНОГО РАСПРЕДЕЛЕНИЯ
1.2.2.3 алгоритмы
1.2.2.1. Алгоритмы и
1.2.2.2.3 алгоритм
1.2.3. Алгоритмы молекулярного докингл лекарственных средств в полости рецептора и xX
Алгоритмы прогноза кислотноосновных свойств,
конформационного состояния соединений, строения и свойств молекулярных ассоциатов
2.1. Генетический алгоритм Месн для прогноза строения и свойств молекулярных ассоциатов в органических веществах
2.2. Алгоритм для прогноза кислотноосновных свойств соединений.
2.3. Алгоритм i для учета мультиконформационного состояния соединений.
Комплексная оценка реакционной способности
азотсодержащих гетероциклических соединений азинового
3.1. Электрофильные и нуклеофильные свойства азиновых
гетероциклов и нуклеофилов
3.1.1. Оценка качества прогноза нуклеофильных свойств соединений
3.1.2. Оценка качества прогноза электрофильных свойств
СОЕДИНЕНИЙ
3.1.3. Сопоставление распределения орбиталей с экспериментально наблюдаемыми реакционными
ЦЕНТРАМИ АЗИНОВ И НУКЛЕОФИЛОВ
3.1.4. Оценка электрофильных свойств лзинов в кислых средах в рамках квантовохимических МЕТОДОВ
3.1.5. Оценка взаимосвязи основности и
ЭЛЕКТРОФИЛЬНОСТИ АЗИНОВ В РАМКАХ АЛГОРИТМА
3.2. Сравнительный анализ электрофильных и
НУКЛЕОФИЛЬНЫХ СВОЙСТВ АЗИНОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ
3.2.1. Анализ ВЗМО
3.2.2. Анализ НСМО
3.2.3. Анализ разности энергий II и ВЗМО
3.3. Особенности реакционной способности производных
ПИРИДИНА, ДИАЗИНОВ, ТРИАЗИНОВ И ТЕТРАЗИНОВ.
3.3.1. Способы активации производных пиридина и диазинов. Прогноз электрофильных свойств данных соединений с использованием алгоритма
3.3.2. Анализ реакционной способности производных диазинов
3.3.2.1. Исследование реации взаимодействия пиримидинов с индолами. Влияние стерического фактора на реакционную способность пиримидинов
3.3.2.2. Оценка влияния электрофильных свойств, ассоциации и конформационного состояния НА протекание реакций с производными ПИРАЗИНА с использованием комбинации квантовохимических методов, а также алгоритмов Месн и i
3.3.3. Оценка влияния стерического фактора и возможности диссоциации по кислотному типу на реакционную способность производных триазинона использование алгоритмов и
3.3.4. Влияние конформационного состояния на
РЕАКЦИОННУЮ СПОСОБНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗИНА
3.3.5. Влияние ассоциации на реакционную способность производных тетразина
3.3.5.1. Моделирование комплексов тетразинов с аминами в рамках алгоритма Месн
3.3.5.2. Сопоставление результатов моделирования с ДАННЫМИ элементного анализа и ИКспектроскопии
3.3.5.3. Влияние структур комплексов тетразинов с РЕАГЕНТОМ И РАСТВОРИТЕЛЕМ НА ПРОТЕКАНИЕ РЕАКЦИЙ Анализ и прогноз биологической активности АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
4.1. Основные принципы 3 алгоритма i для
АНАЛИЗА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ
4.1.1. Анализ антибактериальной активности
ПРОИЗВОДНЫХ ФТОРХИНОЛОНА В РАМКАХ АЛГОРИТМА i
4.1.2. Классификация Xингибиторов по механизму их
БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ В РАМКАХ АЛГОРИТМА i.
4.1.3. Анализ противотуберкулезной активности
ПОДАНДОВ В РАМКАХ АЛГОРИТМА i
4.2. Сопоставление расчетной ориентации молекул в РЕЦЕПТОРЕ, ОПРЕДЕЛЕННОЙ В РАМКАХ АЛГОРИТМА i, С
данными РСА
4.3. Теоретическое изучение комплексов рецепторлиганд, ПОЛУЧЕННЫХ В РАМКАХ АЛГОРИТМА i
4.3.1. ДНК И ДНКРНК АНТИМЕТАБОЛИТЫ
4.3.2. Биологическая активность производных тетразина В ОТНОШЕНИИ ЦИКЛИНЗАВИСИМОЙ КИНАЗЫ
4.4. Мультиконформационное рассмотрение БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОМБИНАЦИИ
алгоритмов i и i i
4.4.1. Анализ биологической активности агонистов
НТ Л РЕЦЕПТОРА
4.4.2. Анализ биологической активности ингибиторов р МАРкиназы
4.5. Прогноз биологической активности гетероциклов азиновог о ряда
4.6. Алгоритм дизайна новых перспективных лекарственных средств
Список литературы
Список основных сокращений
Приложения
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность


Поэтому предложено использование полуконтинуумных теорий, позволяющих учитывать в явном виде молекулы растворителя, расположенные вокруг молекулы растворенного вещества в первом слое или нескольких первых сольватных слоях, т. Остальная часть растворителя рассматривается как непрерывная среда континуу м. Учет влияния растворителя в рамках континуумных моделей. Наиболее современными методами учета влияния растворителя являются методы, основанные на применении теории Синаноглу ,,, для описания растворов, в которых отсутствует специфическая сольватация образование водородных связей, комплексов с переносом заряда и других стабилизированных аддуков растворенной молекулы и растворителя и не проявляется поляризующее влияние среды на растворенную молекулу. В этом случае полная энергия растворенной молекулы представляется в виде
где Ео энергия изолированной молекулы Еб энергия взаимодействия растворенной молекулы со средой. ЕЕЕрЕсауЕгср 2 где Е электростатическая энергия взаимодействия постоянного и индуцированного дипольных моментов растворенной молекулы с растворителем Е1Вр дисперсионная энергия Есау энергия образования полости в диэлектрике, в которую помещается растворенная молекула энергия кавитации энергия отталкивания валентно несвязанных атомов. Существенным недостатком соотношения 1 является предположение о неизменности электронной структуры растворяемой молекулы при переходе из свободного пространства в раствор, т. Ео считается постоянной. Однако в действительности она может существенно меняться. Поскольку такая схема требует значительных затрат машинного времени, поэтому чаще всего ограничиваются учетом только электростатических взаимодействий. Эта составляющая является наиболее существенной. Для ес вычисления предложено два подхода. Один из них так называемый несамосогласованный вычисляет Е с волновыми функциями, полученными из расчета изолированной молекулы . Исторически первым из них был метод точечных диполей ,. Га, гая расстояния дипольэлектрон дипольядро соответственно, и суммирование ведется по диполям О, электронам М и ядрам . Г масштабный фактор. Недостатком данного подхода является то, что он не учитывает размеров молекул, образующих сольватную оболочку, что может быть очень важным. Этого недостатка лишен метод точечных зарядов ,. Сложность методов точечных зарядов и точечных динолей заключается в определении наиболее подходящих мест расстановки точечных диполей или зарядов вокруг сольватирусмой молекулы. Решение этой проблемы предложил Клопман ,. Он ввел сольватную модель, согласно которой каждый атом молекулы растворенного вещества окружен воображаемой частицей сольватоном, заряд которого равен по величине, но противоположен по знаку заряду атома молекулы, с которым сольватон контактирует. Позже эта модель была доработана Констансиэлем и Тапиа . Разность II и и дает энергию сольватации частицы. В методе самосогласованного поля реакции БСЯ точно рассчитывается реакция растворителя на поляризующее действие растворенного вещества. Молекулу растворенного вещества можно представить как п точечных зарядов расположенных в точках г внутри сферы с радиусом а. Чтгг 4Т р . Первый член есть кулоновский потенциал в вакууме, а второй член потенциал, создаваемый в точке Р диэлектрикомконтинуумом. Для молекулярной системы с ядрами зарядом Ъ, находящимся при Ял, и электронами при г, уравнения 3 и 4 можно использовать для получения общего выражения для и. Подставляя члены, соответствующие ядерядерному, электронядерному и элсктронэлектронному взаимодействиям. Представляя соответсгвующий оператор и в виде суммы членов, соответствующих ядерядерному, электронядерному и электронэлектронному взаимодействиям, получим
В этом уравнении нумерует ядра, Мэлсктроны, при этом положении ядер Яд, Кв полагаются фиксированными. Дисперсионная энергия может быть рассчитана по модифицированному варианту теории Синаноглу , согласно которому Ер представляется в виде суммы по дискретным сольватационным слоям, окружающим молекулу а. Уаь0 эффективный межмолекулярный потенциал в растворителе.