Новые хиральные реагенты и металлокомплексные катализаторы для асимметрического синтеза аминокислот

• Автор: Петросян, Армине Александровна
• Шифр специальности: 02.00.03, 02.00.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 144 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРА ТУРНЫЙ ОБЗОРЮ

1. СТЕХИОМЕТРИЧЕСКИЙ АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ АМИНОКИСЛОТ

2. КА ТАЛИТИЧЕСКИЙ АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ АМИНОКИСЛОТ.

2.1. Природа, основные закономерности и механизм МФК.

2.2. Асимметрическое алкилирование кислот в условиях МФК.

2.3. Катализаторы асимметрического ачкилирования на основе природных Iихкалоидов семейства i.
2.4. Полностью синтетические хиральные катализаторы для асимметрического МФК алкилирования

3. САЛЕНОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ В АСИММЕТРИЧЕСКОМ КА ТАЛИЗЕ

ПОСТАНОВКА ЗАДА ЧИ И ВЫБОР ОБЪЕКТОВ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬ ТА ТО В.
1. Диастерсоселективный асимметрический синтез аминокислот
1.1 Синтез хиральных регенерируемых реагентов
1.2 Получение комплексов i II оснований Шиффа хиральных реагентов с аминокислотами.
1.3 Комплексы i оснований Шиффа хирачьных реагентов с глицином и аланином в реакции ш1килирования.
1.4 Комплекс iII основания Шиффа с глицином в реакциях конденсации
1.5 Синтез комплекса Поснования Шиффа БСРВ с дсгидроалаиином и его
применение в реакцизо нуклеофильного присоединения.
ф 2. Асимметричсское межфазнос алкилирование
2.1 Изменения структуры катализатора
2.1.1 Влияние природы центрального иона металла
2.1.2 Влияние структуры саленового лиганда.
2.1.3 Комплексы на основе различных салициловых альдегидов.
2.1.4 Саленовые комплексы несимметричного строения.
2.1.5 Комплексы на основе различных хиральных диаминов.
2.1.6 Другие катализаторы саленового типа
2.2 Различные субстраты для асимметрического МФК апкилирования
2.3 Механистические исследования реакции асимметрического межфазного алкилирования, катал тируемой комплексом СиП на основе Л, В1,2диаминоциклогексана и салицилового альдегида .
2.3.1 Использование различных алкилирующих агентов,
2.3.2 Влияние используемого растворителя.
2.3.3 Влияние природы щелочного металла .
2.3.4 Влияние скорости перемешивания реакционной смеси на скорость реакции
2.3.5 Наблюдающиеся нелинейные эффекты в модельных реакциях алкилирования, при катализе комплексом .
2.3.6 Влияние количества используемого капинизатора на скорость реакции.
2.3.7 Спектрофотометрические исследования.
2.4 Кинетические исследования реакции асимметрического межфазного алкилирования, катализируемой комплексом
2.4.1 Влияние присутствия кислорода воздуха в реакционной смеси
2.4.2 Определение механизма реакции. Гамметовская зависимость
2.5 Предполагаемый механизм реакции асимметрического межфазпого
алкилирования катализируемого саленовыми комплексами переходных металлов
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Подавляющее большинство работ посвященных асимметрическому синтезу аминокислот основано на диастереоселективном алкилировании хиральных производных аминокислот. Такие синтоны обладают относительно невысокой СНкислотностью. Под действием сильных оснований происходит их депротонирование, с образованием относительно устойчивых хиральных карбанионов, которые далее взаимодействуют с элсктрофнльными агентами. Из числа каталитических методов асимметрического алкилирования следует выделить методы с применением межфазных условий. Это направление особо бурно развивается в последние лет. Данные методы имеют ряд преимуществ перед стехиометрическими методами синтеза, а использование небольшого количества хирального катализатора позволяет синтезировать аминокислоты в энантиомерно чистом виде в значительных количествах, б не требуется применения жестких условий экстремально низких температур, безводных условий, жестких оснований, в позволяют избежать нежелательных побочных реакций. В настоящее время существует много примеров асимметрического синтеза аминокислот с использованием межфазного катализа, большинство которых связано с применением катализаторов на основе ониевых солей. Учитывая актуальность методов асимметрического алкилирования в последующих главах будут более подробно рассмотрены наиболее значимые в этой области работы. При диастереоселективном асимметрическом синтезе в результате реакции возникают диастереомсры, которые различаются физическими свойствами. Асимметрический синтез при этом может контролироваться как термодинамическими, так и кинетическими факторами. При термодинамически контролируемом асимметрическом синтезе соотношение образующихся диастереомеров определяется различием в энергии конечных состояний. А в кинетически контролируемом асимметрическом синтезе асимметрическое наведение осуществляется благодаря разным значениям энергий переходных состояний, а значит скоростью реакций их образования. В настоящее время существует множество работ по асимметрическому диастерсосслективному синтезу аминокислот, которые обобщены в ряде . Мы же остановимся на рассмотрении лишь некоторых наиболее значимых из них. Одним из универсальных методов ых годов прошлого века является предложенный . V и схема I. При алкилировании литиевой соли 2 образуется преимущественно л7сдизамещенное производное 3, при этом использование V приводит к аминокислоте конфигурации. Схема 1. Кроме алкилирования бислактимные эфиры использовались и в других реакциях так, в присутствии комплекса СиВгМе литиевая соль 2 вступает в реакцию 1,4присоединения к анепредельными карбонильными соединениями. I и iV. В некоторых случаях эти реакции позволяют получить такие аминокислоты, которые невозможно получить с использованием реакций алкилирования, в частности, когда алкилируюший агент неактивен или недоступен. Несмотря на то, что метод . Другой подход к синтезу ааминокислот с использованием камфорсултама в качестве хирального вспомогательного реагента для диастереослелективного алкилирования глициниминов 4 предложил . Депротонирование 4 и последующее алкилирование йодидами или бромидами в присутствии НМРА позволяет синтезировать 5 с высокими диастереоселективностыо и выходами схема 2. Схема 2. НО 2. Метод с использованием 4 , схема 2 в модифицированном варианте, успешно использовался и другими исследовательскими группами, диастереоселективность при этом также была высокой . Эффективными субстратами для асимметрического синтеза аминокислот являются основания Шиффа полученные из эфиров глицина и хиральных кетонов. Среди них глициновые имины на основе 1, 4камфоры 7 схема 3 , После алкилирования этих иминов с применением в качестве основания для получения карбаниона, с последующим гидролизом продуктов алкилирования 8 выделяют аминокислоты. При этом значительное влияние на стереоселективность процесса алкилирования оказывает то, какой сложный эфир исходного синтона использовался. В ряду используемых эфиров были ие7бутиловые, шслогексильные, а также хиральные эфиры и ментола.