Синтез S- и N-содержащих тритерпеноидов на основе бетулина

• Автор: Воронова, Любовь Николаевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 136 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Гетсроатомные производные бстулина

1.1.Синтез тритерпеновых азот и серосодержащих эфиров

1.2. Синтез тритерпеновых уреидо и тиоуреидопроизводных.

1.3. Синтез тритерпеновых оксимов.

1.4. Синтез тритерпеноидов с гидразиновым

и гидразоновым фрагментами.

1.5. Синтез тритерпеновых аминопроизводных

1.6. Синтез тритерпеноидов с азот и серо

содержащими гетероциклическими фрагментами

1.7. Синтез тритерпеновых амидов, пептидов

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. Синтез серосодержащих производных
на основе бетулина
2.2. Синтез азотсодержащих тритерпеноидов.
2.2.1. Синтез тритерпеноидов с сиаминокрбонильным фрагментом в цикле А
2.2.1.1. Синтез аенаминокетонов на основе р,эпоксиолеан3она
2.2.1.2. Синтез аенаминокетона на основе
Р,эпоксиолеан2она
2.2.2. Синтез ренаминокстонов на основе лупановых
и олеанаиовых 2гидроксиметиленпроизводных
2.2.2. Г.Синтез олеанаиовых ренаминокетонов
2.2.2.2.,Синтез лупановых рснаминокетонов
2.2.3. Синтез димеров с Ренаминокарбонильпыми фрагментами на основе лупанового и олеананового
2гидроксиметиленнроизводных
2.3.3.1. Синтез олеанановых димеров
с Ренаминокарбонильными фрагментами
2.3.3.2. Синтез лупановых димеров
с ренаминокарбонильными фрагментами
2.3. Исследование биологической активности.
4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
5. ВЫВОДЫ
6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ВВЕДЕНИЕ


Диссертационная работа изложена на 8 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, выводов, заключения и списка цитируемой литературы. Работа содержит схемы, таблиц и рисунков. Список литературы, включает наименований. В первой главе представлен обзор, литературных данных, посвященный синтезу и исследованию биологических свойств серо и азотсодержащих производных бетулина. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, где последовательно рассматриваются синтезы на основе бетулина его сульфидов и сульфоксидов, лупановых и олеанановых тритерпеноидов, содержащих снаминокарбонильные фрагменты. Приводятся доказательства строения, полученных соединений физикохимическими методами, в том числе рентгеноструктурным анализом, а также результаты исследования биологической активности. Третья глава содержит экспериментальную часть работы. Далее идут выводы, заключение и список литературы. Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность сотруднику Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН к. Супоницкому К. Ю. за проведение рентгеноструктурного анализа, д. ПТУ Шурову С. Н. за выполнение расчетов. ССП МО ЛКАО в приближении М0 РМЗ, сотрудникам, лаборатории физикохимических методов, исследования ИТХ УрО РАН1 Майоровой О. А., к. Карманову В. И. за техническуюпомощь. Н, С ЯМР и ИК. ИТХ УрО РАН. Аникиной Л. В., к. Вихареву Ю. Б. за проведение скрининга биологической активности ряда. Полициклические тритерпеноиды растительного происхожденияпредставляют собой перспективную основу для создания библиотек новых биологически активных соединений, поскольку. Наиболее1, показательным примером в этом отношении. Научные обзоры последних лет 1, 2, 3, 4, 5 содержат важную информацию о результатах экспериментальных работ по синтезу и исследованию биологических свойств их гетероатомных производных. Таким образом основными, стартовыми соединениями для химической модификации являются такие природные соединения как бетулин 1, лупеол2,бтулиновая кислота 5, бетулоиовая кислота 4, аллобетулин . Проведнный анализ многочисленных публикаций, посвящнных синтезу тритерненовых эфиров на основе бетулина 1, лупеола 2, бетулииовой 3 и бетулоновой кислот 4 свидетельствует о перспективности поиска высокоактивных фармакофоров в этом классе соединений. Среди различных вариантов этерификации, в том числе избирательной, основным способом получения остатся ангидридный метод. На основе хлорангидрида бетулоновой кислоты получены лупининовые эфиры бетулоновой кислоты 7 и 3оксим бетулоновой кислоты 8 6. Ацилирование спиртовых групп бетулина . ВИЧ активностью 8. Этерификация. РуВор, применяемых обычно в пептидном синтезе, в качестве альтернативного продукта образуется С2 8производное бензтриазола 9. В работе описана серия новых сложных эфиров с имидазольным фрагментом , полученных взаимодействием бетулина 1 и его моно и диацетатов, бетулиновой кислоты 5 и е метилового эфира с 1,Гкарбонилдиимидазоломпри нагревании в тетрагидрофуране ТНР в инертной атмосфере. У соединения регистрируется высокая цитотоксическая активность в отношении линии раковых клеток Нерв2 1С 2. Я ССН2СИз. КЯ2 СМ2ОИ п и и. К ССН2СН2ОСНз. ОН К СНАММ
о о
ССНгСНз, ОТК я2 СООН К ССН2СНС, Я0Х я2 СНрте
Я ССН2СНз. Простые лупановые серосодержащие эфиры получены в условиях реакции ОлбрайтГолдмана. Окисление бетулина 1, его ацетил и 3ацетилпроизводных двумя и более эквивалентами димез илсульфоксида, активированного уксусным ангидридом, приводит к смеси Зоксо0метилтиометилового эфира бетулина и ЗОметилтиометилбетул и нового альдегида , смеси ЗоксоОацетилбетулина и ЗОметилтиометилОацстилбетулина и к ЗОацетилОметилтиометиловому эфиру бетулина , соответственно . Х 0,Я3 СНЛЛс . ЯОЬОАс
1. Тритерпеновые соединения с карбамоильным фрагментом принадлежат к важному классу органической химии. Уреиды и карбаматы применяют в фармакологии, химической промышленности и сельском хозяйстве. Изоцианаты являются предшественниками соединений и карбамидных производных бетулиновой кислоты . Уреиды бетулоновой кислоты , содержащие остатки 1,валина и .