Молекулярное моделирование N-метил-D-аспартатного рецептора и компьютерный поиск его потенциальных лигандов

• Автор: Тихонова, Ирина Георгиевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 185 с. : ил

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. КМОАРЕЦЕПТОР, ЕГО СТРУКТУРА И ЛИГАНДЫ. КОМПЬЮТЕРНЫЕ МЕТОДЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Архитектура КМОАрецептора и его лиганды.

1.1.1. Агонисты и антагонисты глутаматсвязывающего домена Арецептора.

1.1.2. Агонисты и антагонисты глицинового сайта Арецептора.

1.1.3. Лиганды Иконцевых доменов.

1.1.4. Антагонисты фенциклидинового сайта КМОАрецептора

1.2. Структурные особенности доменов КМОАрецептора

1.2.1. Глутаматный и глициновый сайты КМОАрецептора

1.2.2. Ыконцевые домены КМОАрецептора.

1.2.3. Ионный канал КМОАрецептора
1.3. Компьютерные методы моделирования.
1.3.1. Методы, основанные на знании строения макромолекулымишени
1.3.2. Методы, основанные на знании пространственной
структуры лигандов.
1.3.3. Применение компьютерных методов для моделирования КМОАрецептора.3
ГЛАВА 2. ПРОСТРАНСТВЕННЫЕ МОДЕЛИ ГЛУТАМАТНОГО САЙТА КМОАРЕЦЕПТОРА.
2.1. Построение пространственных моделей глутаматного сайта
КМОАрецептора.
2.2. Сайт связывания агонистов и антагонистов в глутаматсвязывающем
домене. Интерпретация известных закономерностей структура
активность
2.3. Селективность лигандов к Р1К2 субъединицам.
ГЛАВА 3. ПРОСТРАНСТВЕННЫЕ МОДЕЛИ ГЛИЦИНОВОГО САЙТА КМОАРЕЦЕПТОРА
3.1. Построение пространственных моделей глицинового сайта КМОАрецептора.
3.2. Связывание агонистов и антагонистов с глициновым сайтом
3.3. Интерпретация известных закономерностей структураактивность на
основе молекулярной модели.
3.4. Количественные модели связывания лигандов глицинового сайта
3.5. Общая методология построения СоМРАмоделей.
3.6. Модели, построенные методом сравнительного анализа
молекулярных полей.
3.7. Построение количественной модели на основе знания строения белка.
3.8. Построение объединенной количественной модели
ГЛАВА 4. КОНЦЕПЦИЯ ПОЛЕЙ СЕЛЕКТИВНОСТИ.
ПОЛЯ СЕЛЕКТИВНОСТИ ДЛЯ ГЛИЦИНОВОГО САЙТА УШАРЕЦЕПТОРА И ГЛУТАМАТНОГО САЙТА АМРАРЕЦЕПТОРА.
4.1. Поля селективности.
4.2. Интерпретация полей селективности на основе знания строения
макромолекулымишени.
ГЛАВА 5. ККОНЦЕВОЙ ДОМЕН КМИАРЕЦЕПТОРА
5.1. Построение пространственных моделей Кконцевых доменов КМОАрецептора.
5.2. СоМРАмодель, построенная на основе совмещения по результатам докинга
5.3. Поиск фармакофора.
5.4. СоМРАмодель на основе совмещения по фармакофору
5.5. Селективность связывания соединений, подобных ифенпродилу, с
субъединицей
ГЛАВА 6. ИОННЫЙ КАНАЛ РЕЦЕПТОРА.
6.1. Структурное сходство ионного канала рецептора с
калиевыми каналами
6.2. Построение модели ионного канала
6.3. Авоматический докинг лигандов.
6.4 Построение количественной модели на основе результатов докинга
ГЛАВА 7. НОВАЯ МИШЕНЬ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ДИМЕБОНА.
ГЛАВА 8. I II СКРИНИНГ БАЗ ДАННЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ. СОЗДАНИЕ СФОКУСИРОВАННЫХ БИБЛИОТЕК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ЛИГАНДОВ И АМРА РЕЦЕПТОРОВ
8.1. Общая схема виртуального скрининга
8.2. Препроцессинг баз данных низкомолекулярных органических соединений.
8.3. Процедура докинга и ее апробация
8.4. Докинг баз данных органических соединений.
ГЛАВА 9. КАЧЕСТВО ПОСТРОЕННЫХ МОДЕЛЕЙ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
ЛИТЕРАТУРА


Необходимость ароматической карбоксильной группы для проявления ЫМОАагонистического действия следует из того, что ее дезкарбоксианалог, ЫбензоилЬглутаминовая кислота, таким действием не обладает. Существуют также активные соединения, в структуре которых нет карбоксильной группы у руглеродного атома. К таким соединениям относятся Рметиламиноаланин 9 , иботеновая кислота и тетразолилглицин один из наиболее активных агонистов рецепторов ИМЭА. Очевидно, что в соединениях и функциональную роль карбоксила выполняют гетероциклические фрагменты. Что касается соединения 9, то механизм его связывания с рецептором вероятно отличается от такового для остальных агонистов. Биоизостерная замена карбоксильной группы этих аналогов на фосфоновую и сульфогруппу показала, что антагонистическая активность при этом сильно возрастает . Среди удлиненных фосфоновых аналогов глутаминовой кислоты наибольшей антагонистической активностью обладают нечетные члены ряда амино5фосфоновалериановая 0АР5, , п3 и амино7фосфоноэнантовая 0АР7, , п5 кислоты рис. ЬИзомеры указанных соединений обладают меньшей антагонистической активностью. Конструирование структурно жестких аналогов аминософосфонокарбоновых кислот привело к созданию новых структурных типов антагонистов . Синтез аналогов аминософосфонокарбоновых кислот с аминокислотным фрагментом, введенным в цикл, привел к производному пиперазина . Иной тип структурной модификации основан на соединениилидере , являющемся биоизостером соединения БАР7 и проявляющем антагонистическую активность . Из ароматических аналогов аминодикарбоновых кислот умеренной антагонистической активностью обладает К4карбоксифенилглицин , который явился соединениемлидером среди многочисленных структурных модификаций . Фосфорилированные производные фенилаланина и дифенилапанина являются одними из самых сильных антагонистов , рис. Рис. Антагонисты глутаматного сайта ЫМОАрецептора. В настоящее время накоплен обширный материал о проявлении конкурентными антагонистами противосудорожных, церебропротекторных и анксиолитических свойств 2, . Так, например, АР7 при прямом введении в мозг проявляет более сильное противосудорожное действие, нежели диазепам . Вызванные судорожные разряды зоны амигдалярного комплекса i i аналог парциальной эпилепсии у человека также в значительной степени снижались при введении конкурентных антагонистов рецептора . Нужно отметить, что этот вид судорг остается резистентным к действию известных противосудорожных препаратов. Поэтому, с учетом того, что парциальная форма эпилепсии составляет большую долю в структуре данной патологии, поиск противоэпилептических средств среди конкурентных антагонистов весьма перспективен . Однако ни одно из этих соединений не получило развития в клинической практике изза выраженных побочных эффектов атаксия, седация, депрессия, амнезия и т. Эндогенными агонистами глицинового сайта являются глицин и серин . К агонистам также относят аланин, фтораланин. Изомеры этих соединений обладают более слабой агонистической активностью. С . Г ГуНН2 Д. Рис. Агонисты глицинового сайта ЫМЭАрецептора. Интересно отметить, что Эциклосерин в течение долгого времени использовался в высоких концентрациях как антибиотик при лечении туберкулеза и уже позднее были установлены его свойства частичного агониста глицинового сайта, причем оказалось, что при низких дозах это соединение проявляет агонистическое, а при высоких дозах антагонистическое действие . Однако более четким определением частичного агонизма, является проявление ограниченного немаксимального эффекта при высоких концентрациях, что приводит к антагонизму при высокой концентрации полного агониста, но способствует активации рецептора при низких концентрациях полного агониста . БЭнантиомер соединения рис. Структурные аналоги соединения с большим размером цикла проявляют антагонистическую активность . Частичные агонисты глицинового сайта 1ЧМОАрецептора проявляют свойства анксиолитиков, антидепрессантов и нейропротекторов. Они обладают лучшим терапевтическим профилем по сравнению с конкурентными антагонистами .