Азаиндолизины. Синтез, химические свойства, биологическая активность

• Автор: Уломский, Евгений Нарциссович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 339 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение

Гетероциклические противовирусные соединения литературный обзор

Пятичленные гетероциклы

Шестичленные гетероциклы

Семичленные гетероциклы

Конденсированные гетероциклы

Синтез азоло5,1с1,2,4триазинов и азоло1,5а пиримидинов Методы синтеза азоло5,1с1,2,4триазинов и азоло1,5а пиримидинов литературный обзор
Построение азоло5,1с1,2,4триазинов на основе азолов Аннелирование азольного цикла к амино1,2,4триазинам Получение азолотриазинов и азолопиримидинов Синтез азоло5,1с1,2,4триазинов Синтез 1,2,4триазоло4,3с,2,4триазинов Синтез азоло1,5апиримидинов
Соли азоло5,1с1,2,4триазин7онов и азоло1,5апиримидин7онов Восстановление нитрогруппы в 6нитроазолоазинах Экспериментальная часть к главе
Алкилирование азоло5,1с1,2,4триазинов и азоло 1,5а пиримидинов Алкилирование азоло5,1 с1,2,4триазинов Алкилирование азоло1,5апиримидинов Адамантилирование азолотриазинов и азолопиримидинов Адамантилирование 1 ,2,4триазоло5,1 с1,2,4триазинов Адамантилирование 1,2,4триазоло 1,5апиримидинов Экспериментальная часть к главе 3 Синтез аномальных нуклсозидов
Гликозолирование 1,2,4триазоло5,1с1,2,4триазинов и 1,2,4триазоло1,5апиримидинов
Удаление защитных групп в аномальных нуклеозидах Экспериментальная часть к главе
Нуклеофильное замещение нитрогруппы в азоло5,1с1,2,4триазинах Экспериментальная часть к главе
Деструкция азоло1,5апиримидинов и азоло5,1с1,2,4триазинов Деструкция конденсированных азотсодержащих гетероциклов, как синтетическая методология литературный обзор
Г идролиз азинового цикла азоло5,1с1,2,4триазин7онов
Деструкция 6нитроазоло1,5апиримидин7онов
Деструкция тетразолопиримидинов и тетразолотриазинов
Экспериментальная часть к главе
Биологическая активность синтезированных соединений
Материалы и методы
Обсуждение результатов
Основные выводы
Список литературы


Таблица 1. СН3 Я2 1. ОСНз 1. СНзР 3. ОСП2 0. Противовирусными свойствами обладают также полициклические фторрхинолоны, содержащие до четырех циклических структур ЖОрХ. В отношении механизма действия хинолонов можно сказать, что их противомикробная активность обусловлена ингибированием ДНКгиразы, однако имеются данные и о том, что противовирусное действие этих соединений определяется способностью образовывать прочный комплекс с ретровирусной обратной транскриптазой ВМСЬ, что и объясняет их антиВИЧ активность. Встречаются и другие конденсированные гетероциклические соединения, менее известные в качестве лекарственных средств. Так, азааналог нафталинов ЬХУ1 также является вируцидом умеренной силы . Р 0,6. ВМСЫ 3. Вполне также вероятно, что такие полициклические структуры могут играть роль интеркаляторов ДНК в вирусзараженных клетках, однако известно, что они являются ингибиторами обратной транскриптазы. Другой пример аналогов хиназолона ЬХХ,ЬХХ1, которые содержат циклическую сульфонамидную группу, что обусловливает его сродство к обратной транскриптазой ВИЧ ВМСЫ. Данные по противовирусным свойствам приведены в табл. Таблица 1. СНМе2 4. СбН5 НА
СР о 0. Видно, что в дополнение к циклопропильному фрагменту, присутствие трифторме тильной группы резко повышает антиВИЧ свойства. Бензотиадиазины, облачающие противовирусным действием, могут иметь также форму ЬХХИ. ЬХХШ АЯ,МС. Соединения ЬХХ1V, принадлежащие к группе бензоксазинов, а также хиноксалины ЬХХУ обладают большой структурной близостью с противовирусными хиназолонами ЬХХ, поэтому понятна их способность ингибировать клетки МТ4, пораженные ВИЧ1 табл. ВМСЬ,ВМС1Л9. ВИЧ действием VI. Таблица 1. ЬХХШХС1 0. Продолжение табл. XXVI 7 0. ВИЧпротеазы, но не обратной транскриптазы. Полициклическис гетероциклические соединения на основе азинов также известны, однако их распространенность существенно уступает моно и бициклическим молекулярным структурам. Так, линеарные гетероциклы XXVIIIXXXI активно подавляют репликацию вирусов простого герпеса и полиомиелита ВР3,Т7. Аминоакридины XXXII, XXXIII также проявляют активность против V 8. ОН XXXI
Исходя из положения о структурной аналогии бензольного и тиофенового циклов атом серы является структурным эквивалентом группы СНСН становится понятным сходство хиназолонового ядра и тиено2,3бтиазина ЬХХУН, который проявляет антиН8У2 активность Т7. Очень высокую противовирусную активность показали производные фуро2,3Ьхиноксалина, подавляющие репродукцию вирусов гриппа типа А, В, С, энцефалита и проч. Среди представителей конденсированных азепинов самым известным является невирапин ЬХХХГУ, применяемый в медицине для лечения ВИЧ1 и являющийся ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. На схеме также приведены некоторые наиболее активные представители этого обширного ряда ЬХХХ1УЬХХХУН 1X7, АЛ9
ЬХХХУ
Среди производных азепина, проявляющих антиВИЧ1 активность представлены три и тетрацикличсскис структуры, например ЬХХХУШ,ЬХХХ1Х. Представители этой группы соединений рассматриваются обычно в качестве ингибиторов обратной транскриптазы УО,9,ВМСЬ. Наконец, особую большую группу противовирусных конденсированных гетероциклических соединений составляют азолоазины пурины и их структурные аналоги. Наиболее простыми представителями конденсированных пяти и шестичленных гетероциклов являются индолы. Хотя их, строго говоря, нельзя отнести к азолоазинам, они отнесены к этой группе по принципу структурного сходства. Лекарственный препарат метисазон ХС, используемый при профилактике оспы ЛС2, является индольным производным тиосемикарбазона и в его структуре легко видеть тиоуреидный фрагмент, часто встречающийся среди примеров, приведенных выше. Многие противовирусные производные индола содержат амидную или карбоксильную группу, что представляется вполне объяснимым. Такая идеология использована при конструировании других соединений индольного ряда ХСХСактивных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ1 ДМС,ААС. Циклоалкилимид ХС Я ЫНЗОгМе известен под названием делавирдин.