Синтез, строение и предсказание мишень-специфичной активности ряда новых производных пиридина и хинолина

• Автор: Соловьев, Михаил Юрьевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Ярославль
• Количество страниц: 156 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Строение молекул пиридина и хинолина

1.2 Свойства и синтез пиридинов и хинолинов

1.2.1 Физические свойства пиридина и хинолина. Данные спек 9 тральных методов исследования

1.2.1.1 ЯМР спектроскопия

1.2.1.2 ИКспектроскопия

1.2.1.3 УФспектроскопия

1.2.1.4 Массспектрометрия

1.2.2 Химические свойства пиридинов

1.2.2.1 Электрофильная атака по атому азота
1.2.2.2 Электрофильная атака по атому углерода
1.2.2.3 Нуклеофильная атака по атому углерода
1.2.3 Синтез пиридина и его производных
1.2.3.1 Использование аммиака и аминов в качестве источника ге тероатома
1.2.3.2 Использование нитрилов и цианидов в качестве источника гетероатома
1.2.4 Особенности химических свойств хинолинов
1.2.4.1 Особенности электрофильной атаки по атому азота
1.2.4.2 Особенности электрофильной атаки по атомам углерода
1.2.4.3 Особенности нуклеофильной атаки по атомам углерода
1.2.5 Синтез хинолина и его производных
1.3 Производные пиридина и хинолина в современной фармакологии
1.3.1 Карбоксамидные производные пиридина и хинолина
1.3.2 Сульфамидные производные пиридина и хинолина
1.3.3 Соединения, содержащие фрагмент гидроксихинолина
1.3.4 Соединения, содержащие фрагмент аминопиридина
1.3.5 2,3Конденсированные производные пиридина
1.4 Биоизостерная трансформация, как путь к созданию новых ле
карственных препаратов
1.5 Виртуальный скрининг соединений с использованием моделей
количественной связи структура активность. Карты Кохонена
2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
2.1 Синтез и строение производных хинолина
2.1.1 Синтез 8хинолинсульфокислоты е производных
2.1.1.1 8Хинолинсульфохлорид и Ызамещенные сульфамиды на его основе
2.1.1.2 Сульфамидокислоты и их амиды
2.1.1.3 38Хинолинсульфонилпропановая кислота и ее амиды
2.1.2 Синтез 5сульфамидных производных 8оксихинолина
2.1.3 Синтез 2хинолона и его 6сульфамидных производных
2.2 Синтез и строение производных пиридина
2.2.1 Синтезы на основе ангидрида 2,3пиридиндикарбоновой ки слоты
2.2.1.1 Имидные производные
2.2.1.2 ЫЗамещенные 6,7дигидро5Нпирроло3,4Ьпиридины
2.2.2 Синтез производных 2аминопиридина
2.2.3 Синтез производных 2амино5бром3пиридинсульфо хлорида
2.2.3.1 Нециклические производные
2.2.3.2 Циклические производные
2.3 Профилирование мишеньспецифичной активности комбина
торных библиотек на основе новых производных хинолина и пиридина с использованием карт Кохонена
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Исходные вещества, растворители
3.2 Методики получения
3.3 Методы аналитического контроля
3.4 Идентификация синтезированных соединений
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


Длины связей А и величины внутренних углов в молекуле пири
п
Схема
1. Подобная тенденция наблюдается и в молекуле хинолина, длины связей и величины внутренних углов для которой приведены на рис. Рис. Тем не менее, приведенные отклонения от геометрии правильного шестиугольника оказываются незначительными, и циклические системы пиридина и хинолина имеют плоское строение и сохраняют ароматичность 1. Введение в циклическую систему высоко электроотрицательного атома азота, безусловно, производит перераспределение электронной плотности в ароматической системе по сравнению с соответствующим карбоциклом. Так, молекулы пиридина и хинолина имеют заметные величины дипольных моментов 2, О и 2, О соответственно, определенных с помощью метода микроволновой спектроскопии 3. В рамках резонансной теории строение молекулы пиридина может быть описано следующими структурами Схема 2 4
1. Для описания строения молекулы хинолина в рамках теории резонанса требуется гораздо большее число граничных структур Рис. Рис. Таким образом, пиридин и хинолин являются электронодефицитными ароматическими соединениями. Реакции электрофильного замещения для них должны быть характерны, но протекать они должны в достаточно жестких условиях. Также для пиридина, хинолина и их производных должны быть характерны реакции нуклеофильного замещения. Кроме того, сам гетероатом, несущий неподеленную электронную пару, может быть подвержен электрофильной атаке 1,4. Пиридин и хинолин в своих физических и химических свойствах имеют много общего благодаря наличию общего структурного фрагмента. Поэтому свойства пиридина, хинолина и некоторых их производных целесообразно рассматривать в сравнении 4. Физические свойства пиридина и хинолина. Пиридин и хинолин представляют собой бесцветные жидкости с характерными запахами. Оба вещества хорошо растворимы в воде и органических растворителях, перегоняются с водяным паром, гигроскопичны 57. Некоторые физические свойства пиридина и хинолина приведены в Таблице 1. Хинолин ,6 7. Пиридин и хинолин достаточно подробно изучены различными спектральными методами исследования. Особого внимания заслуживают такие информативные и доступные методы, как ЯМР, ИК, УФспектроскопия и массспектрометрия. В молекуле пиридина атом азота оказывает сильное разэкранирующее влияние на протоны при атомах углерода в аположениях и несколько меньший эффект на протон при атоме углерода в уположении. Сигналы протонов при атомах углерода в рположении наоборот оказываются даже несколько смещены в более сильное поле по сравнению с бензольным резонансом. Аналогичный эффект производит атом азота цикла на атомы углерода, что выявляется с помощью спектроскопии ,3С. В Таблице 2 приведены значения химических сдвигов сигналов протонов в ЯМР Нспектрах и ядер углерода ,3С в ЯМР 3Сспектрах для бензола и пиридина 9. В ЯМРспектрах хинолина также наблюдается разэкранирующее влияние атома азота. Ядра атомов углерода С2, С8а С4 и С8, а также связанных с ними атомов водорода резонируют в слабом поле. Здесь и далее номерами с буквами обозначены атомы углерода общие для двух циклов молекулы хинолина С4а связан с С4, С8а связан с С8. Характерно, что константы ортовзаимодействия в спектрах пиридина и хинолина сильно разнятся вследствие несимметричного распределения электронной плотности 3. Положения 5Н м. ТМС ЬлС м. Номера атомов цикла б ОН м. ТМС 6 о м. ТМС Номера атомов цикла 5 ОН м. ТМС 6С м. Вибрационным спектрам шестичленных ароматических гетероциклов посвящен труд Беллами . Согласно Беллами, для молекул пиридина и пиримидина, как и для молекулы монозамещенного бензола, свойственны четыре типа скелетных колебаний рис. Таблица 6. Рис. Соединения Типы колебаний см. В молекуле хинолина имеется дополнительный цикл, поэтому возможно гораздо больше различных скелетных колебаний, что отражается появлением на спектре семи или восьми полос поглощения в диапазоне см1 4. Электронные спектры бензола и пиридина имеют значительное сходство полос поглощения, обусловленных кп переходами, что подтверждает сходство их структур.