Синтез и биологическая активность новых липофильных производных изотиомочевины

• Автор: Прошин, Алексей Николаевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Черноголовка
• Количество страниц: 146 с. : ил.

Оглавление
Введение.

Глава 1. Биологическая активность и синтез производных изотиомочевины

Литературный обзор

1.1. Биологическая активность ациклических и циклических

производных изотиомочевины.

1.2. Методы синтеза Бзамещенных ациклических тиомочевии

1.3. Методы синтеза циклических производных изотиомочевины

2амино2тиазолина, 2амино5,6дигидро1,3тиазина и

5амино 1,2,4тиадиазолов.

1.4. Нейропротекторы, когнитивные стимуляторы и болезнь Альцгеймера БА

1.5. Типы поведенческих тестов, используемых для исследования влияния препаратов на обучение и память лабораторных животных
1.6. Компьютерное моделирование докинг как метод моделирования активности Глава 2. Моделирование соединений с нейротропной активностью
в ряду разомкнутых аналогов препарата МК1
Глава 3. Синтез дибензиламинов и ациклических
производных изотиомочевины
3.1. Синтез исходных вторичных аминов дибензиламинов.
3.2. Синтез ациклических производных изотиомочевины
Глава 4. Синтез циклических производных изотиомочевины
4.1. Синтез Идизамещенных 2аминотиазолинов
4.2. Синтез 5дизамсщснныхамино32оксопропил 1,2,4тиадиазолов.
4.3. Синтез 5амино32оксо3,3диметилбутил1,2,4тиадиазолов.
4.4. Синтез 2амино5,6дигидро1,3тиазинов.
Глава 5. Результаты исследований физикохимических и
биологических свойств вновь синтезированных соединений
5.1. Первичный скрининг синтезированных соединений.
5.2. Анализ взаимосвязи структураактивность для вновь синтезированных соединений в рядах циклических и ациклических производных изотиомочевины.
5.3. Изучение липофильности синтезированных соединений и рентгеноструктурные исследования соединенийлидеров
5.4. Моделирование молекулярного взаимодействия наиболее активных соединений со связывающими центрами и ЛМРЛрецепторов
5.5. Исследование когнитивностимулирующих свойств соединений 1Р и Р в поведенческих тестах.
Глава 6. Экспериментальная часть
6.1 Физикохимические методы анализа
6.2. Методики синтезов
Выводы.
Литература


Подобную физиологическую активность показывают изотиурониевые производные бороновых кислот . Производные 1пипсридин4ил3арил изотиомочевины показали кардиопротскторную и антиишемическую активность в тестах на животных . Такой же физиологической активностью по данным М. Хори и Т. Ямамото обладают соединения из ряда 244хлорбензилоксифенилэтилизотиомочевины . Одним из нейромедиаторов центральной нервной системы ЦС является гистамин. Различают 3 подтипа гистаминовых рецепторов ГР Н1, Н2 и НЗГР. Если Н1 периферический рецептор, то Н2 и НЗрецепторы принимают участие в медиации возбуждения в ЦНС. Б24Имидазолилэтилизотиомочевина проявляет свойства высокоспецифичного агониста гистаминового НЗрецептора, который локализован на пресинаптических терминатях гистамин и негистаминэргических нейронов в Ц 1 и периферической нервной системе , . Исследования Мзамещенных М4хлорбензил824имидазолилпропилизотиомочевины, проведенные Т. Перкинсом с сотр. НЗГР . По сообщению Г. Дюрана изотиурониевыс производные ряда имидазола показывают свойства антагониста другого подтипа гистаминового рецептора Н2ГР . Столь разнообразная физиологическая активность ациклических изотиомочевин, обусловленная в том числе и их высоким сродством к различным рецепторам, позволяет предполагать существование соединений этого класса, которые способны эффективно взаимодействовать с глутаматными рецепторами и, как следствие, проявлять нейропротекторную активность . Циклические производные изотиомочевины тиазолины, тиазины и тиадиазолы также обладают весьма широким спектром физиологической активности. Например, в качестве антибактериального препарата испытывались производные карбапенемов, которые имеют строение азетидинопирролина с узловым атомом азота . Было показано, что имипенем, основной представитель карбапенемов, эффективен по отношению к грамположительным и грамотрицательным микрорганизмам и устойчив к воздействию Рлактамазы при внутривенном введении. Тиазолиновое производное тебипенем является пролекарством карбапснема, что позволяет вводить препарат в организм перорально. Все они обладают селективной агонистической активностью к х2адренорецепторм. А фармакологическая перспективность этих соединений обусловлена их обезболивающим эффектом и анестегическим действием . Известно, что производные 5амино1,2,4тиадиазолов обладаю разнообразной физиологической активностью. Так, эти соединения являются высокоспецифичными лигандами аденозиновых рецепторов А1 и АЗ соединение 2 , меланокортинового рецептора МС4 соединение 2 , ингибиторами циклооксигеназы2 соединение 3 , трансглутаминазы соединение 4 и т. Самостоятельный фармакологический интерес представляет включение небольшого 1,2,4тиадиазольного цикла в сложные молекулы пептидомиметиков и полусинтетических антибиотиков . Методы синтеза 8замещенных ациклических тиомочевин. Обнаружение в г. Баминопронилизотиомочевины послужило основанием для синтеза и исследования свойств целого ряда 8аминоалкилизотиомочевин 5. Неоднократно выдвигались предположения, что реакционная способность тиомочевины является результатом существования такого равновесия, благодаря которому тиомочевина реагирует именно в тиольной форме , . Однако с помощью различных физикохимических методов X. Гольдшмидтом было доказано, что в водной среде содержание изотиомочевины не превышает 2, а самопроизвольный переход тионной формы в тиольную происходит очень медленно , . Последнее, естественно, не может объяснить высокие скорости реакций тиомочевины с алкилгалогенидами. X , где арил, алкил, аралкил и т. Являясь слабоосновным нуклеофильным реагентом, тиомочевина вступает в реакции с большинством органических галогенидов по механизму 8м2 , . В соответствии с этим реакционная способность у алкил галогенидов уменьшается в ряду 1ВгС1 . Наилучшими растворителями для этих реакций, как сообщает В. М. Федосеев с сотрудниками, являются диметилформамид, этанол, изопропанол, ацетонитрил и т. Схлортиоформидиноновой кислоты, с хлоридом СхлорК,Ы,8триалкилтиоформидиния и с иминодитиокарбаматами.