Природные α-аминокислоты, содержащие пиразолидиновый цикл

• Автор: Вертелов, Григорий Кириллович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 122 с. : ил.

Содержание
Введение.

Литературный обзор. Синтез аминокислот, содержащих

гетероциклический фрагмент при атоме азота.

1. Введение.

2. Классификация способов синтеза

3. Алкилирование ааминогетероциклических соединений

4. Нуклеофильное замещение в активированных гетероциклах

5. Построение гетероциклической системы на основе аминокислотного остатка

Обсуждение результатов.

1. Синтез и свойства исходных соединений.

2. Взаимодействие 1ацетил5гидроксипиразолидинов с аминоспиртами.
3. Взаимодействие 1ацетил5гидроксипиразолидинов с производными аминокислот.
3.1 Взаимодействие с амидами аминокислот.
3.2 Взаимодействие с эфирами аминокислот.
4. Синтез и свойства 1 трифторацетиламинопиразолидинов
5. Синтез 1 Ациламино5гидроксипиразолидинов
6. Нуклеофильное замещение в ряду ациламино5
гидроксипиразол ид иное
7. Биологическая активность полученных соединений. Программа Экспериментальная часть.
Выводы.
Акт о биологических испытаниях Приложение 1.
Приложение 2.
Приложение 3.
Приложение 4.
Список литературы


СН
В году Рейндель, пытаясь получить Кпиридин2илглицин при взаимодействии монохлоруксусной кислоты с 2аминопиридином в присутствии карбоната натрия, получил 2иминопиридинуксусную кислоту с выходом , которая в щелочной среде не подвергается перегруппировке Димрота, а превращается в пиридон2уксусную кислоту
Урамил, содержащий лишь экзоциклический нуклеофильный атом азота, в присутствии едкого натра без труда ацилируется хлоруксусной кислотой с образованием урамилдиуксусной кислоты комплексона щелочных металлов ,
1. В тех же условиях взаимодействие 2аминотиазола и 2аминобснзотиазола с хлоруксусной кислотой также приводит к бисалкилированным продуктам 2аминотиазолил и 2аминобензтиазолилдиуксусным кислотам аналитическим реагентам специфического действия, с наиболее прочным комплексообразованием с катионами мышьяка, меди, кобальта и др. МН2 1. Остановить реакцию не стадии получения монозамещенного продукта не удается, так как после введения первой молекулы хлоруксусной кислоты нуклеофильность атома азота возрастает. Для получения моноал кил и рованного Ы5нитротиазол2илглицина потребовалось предварительное превращение аминогруппы в амидную действием муравьиной кислоты Ыалкилирование затем проводили этилбромацетатом в присутствии едкого натра. Прямое алкилирование 2аминотиофсна этилбромацетатом, хлор или иодацетонитрилом не удается даже в присутствии таких сильных оснований, как бутиллитий или гидрид натрия . Столь низкая нуклеофильность аминогруппы аминотиофена, по мнению авторов, связана с енаминной или даже дненаминной природой аминогруппы. Однако тозилированный по атому азота 2аминотиофен апкилируется с хорошим выходом от до , для чего 2тозиламинотиофсн сначала переводится в натривую соль действием гидрида натрия, а затем алкирируется этилбромацетатом в кипящей водноспиртовой среде в течение часов. О
В данном случае в реакции Мицунобу вместо обычно применяемого трифенилфосфина используют более нуклеофильный трибутилфосфин, а депротонирование слабокислого протона осуществляется 1,1азо дикарбон ил ди п ириди ном. Видоизмененные таким образом условия реакции Мицунобу позволяют увеличить выходы по сравнению с выходами в обычных условиях и в реакции с 2аминопиридином. С высокими выходами протекает алкилирование аоксикислотами, а трихлорэтилоксикарбонильная активирующая группа селективно удаляется цинком в присутствии кислоты. Действие сильного элсктрофильного агента карбена, генерируемого из аминокислоты, приводило к получению кислот, содержащих пиридиновый цикл как с электронодонорными заместителями, так и с электроноакцепторными, не нарушая стереохимии . Алкилирование аминов непредельными соединениями, позволяющее получать производные раминокислот, менее распространено. Кроме того здесь, так же как при алкилировании галогензамещенными кислотами, трудно остановить реакцию на стадии моноалкилирования. В некоторых случаях удается провести реакцию с образованием монозамещенного продукта Например, в работе было показано, что продолжительное кипячение в течение 0 часов раствора метилакрилата в метиловом спирте с замещенными 2аминопиридинами, в присутствии 2,5дитретбутилгидрохинона в качестве ингибитора полимеризации акрилата, позволяет получить с выходом метиловый эфир Ыпиридин2илраланина, который довольно легко подвергается гидролизу длительным кипячением в водном растворе. При повышении температуры реакции присоединения равновесие смещается в сторону образования исходного 2аминопнридина, то есть реакция образования 3,4дигидро2Нпиридо1,2апиримидин2она обратима. Возможно, именно это является сдерживающим фактором последующего повторного замещения с образованием бисаминокислоты. Однако было найдено, что при нагревании 3,4дигидро2Нпиридо1 Дапиримидин2она с метанолом также образуется метиловый эфир Ипиридин2илраланина, то есть в мягких условиях происходит расщепление пиридинового цикла, сопровождающееся перегруппировкой Димрота. Нельзя исключать, что и в реакции алкилирования атака акрилата происходит по циклическому атому азота с промежуточным образованием пиридониримидона.