Методологии синтеза антимитотических противоопухолевых агентов колхицинового ряда

• Автор: Cитников, Николай Сергеевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Нижний Новгород
• Количество страниц: 195 с. : 11 ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

МЕТОДОЛОГИИ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ АЛЛОКОЛХИЦИНОВОГО РЯДА

1. Получение соединений аллоколхицинового ряда из природного колхицина

2. Синтетические методы получения соединений аллоколхицинового ряда.

2.1. Методы синтеза ацетилколхинола

2.1.1. Синтез с использованием реакции биарильного окислительного сочетания.

2.1.2. Синтез с использованием реакций биарильного восстановительного сочетания.

2.2. Методы синтеза Ометилового эфира ацетилколхинола

2.2.1. Синтез с использованием реакции циклопропанирования расширения цикла замешенного фенантрола.
2.2.2. Синтез с использованием реакции Николаса
2.3. Методы синтеза аплоколхицина
2.3.1. Синтез аллоколхицина из 7,8,9триметоксибензосуберона с использованием реакции циклоприсоединения ДильсаАльдера.
2.3.2. Синтез аллоколхициноидов с использованием реакций мегатезиса и циклоприсоединения ДильсаАльдера.
2.3.3. Синтез аплоколхицина с использованием реакции прямого каталитического СН арилирования
ОБОСНОВАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
1. Поиск новых антимитотических агентов колхицинового сайта.
2. Исследование противоопухолевых свойств липофильных производных комбретастатина
А4 и колхицина в составе липосомных систем доставки лекарств.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
1. Синтез индолсодержащих структурных аналогов аллоколхицина
1.1. Синтез аллоколхициноидов 1II.
1.2. Синтез аллоколхициноидов III
1.3. Синтез аллоколхициноидов IV
1.4. Синтез аллоколхициноидов IV
2. Синтез липофильных производных колхицина, аллоколхицина и комбретастатина А4.
2.1. Синтез липофильных производных колхицина и аллоколхицина.
2.2. Синтез липофильных производных комбретастатина А4
3. Результаты исследования биолог ической активности полученных соединений.
3.1. I vi противоопухолевая активность индолсодержащих аналогов аллоколхицина. .
3.2. I vi противоопухолевая активность триазолсодержащих аналогов колхицина и аллоколхицина и их липосомных форм.
3.3. I viv противоопухолевая активность липофильных производных комбретастатина А4 и их липосомных форм.
ЭСПЕРИМЕНТАЛЬМАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
ЛИТЕРАТУРА


Синтез с использованием реакции биарильного окислительного сочетания. Мацетилколхинол 8 стадий
Исходным субстратом для синтеза служила 334,5триметоксифенилпропионовая кислота . Гидроксильная группа соединения была превращена в ятолуолсульфонатную для последующего проведения реакции нуклеофильного замещения с азидом натрия. Гидрирование азида в присутствии палладиевого катализатора и ацилирование полученного амина уксусным ангидридом в пиридине позволило получить замещенный ацетамид . Соединение в присутствии стехиометрического количества грифторацетата таллия III , претерпевало внутримолекулярное окислительное сочетание, приводя к 3. Авторами было показано, что субстрат, не содержащий защитной третбутилдиметилсилильной группы, в реакцию окислительного сочетания не вступает. Суммарный выход последовательности из 8 стадий составил . Взяв за основу синтетическую стратегию, предложенную Сойером и Макдональдом, Коциенски ii с сотр. В частности, учеными было предложено два метола энантиоселективного получения ключевого синтетического интермедиата , а также модифицированы условия стадии окислительного сочетания. Согласно первому методу схема 5, синтез начинали с проведения реакции крагоновой конденсации 3,4,5тримегоксибензальдегида и ,мгидроксиацегофенона , приводящей к замещенному халкону . Гидрирование двойной связи соединения в присутствии катализатора Адамса и защита фенольного гидроксила силильной группой завершались образованием кетона , необходимого для энантиоселективного введения ацетамидной группы. Асимметрическое восстановление карбонильной группы соединения было осуществлено по реакции гидрирования Нойори i i , . Использование изопропанола в качестве донора гидриданиона в присутствии 1 мольн. Впоследствии несколько групп сообщили о неспособности воспроизвести стадию окислительного сочетания в условиях Сойера и Макдональда с более , . Я с выходом и энантиоселективным избытком . Спирт Я далее переводили в 1,3диарилпропилацетамид 5, следуя методологии Сойера и Макдональда . После перекристаллизации из системы гексанэтилацетат оптическая чистота продукта составила . Второй метод энантиоселективного синтеза соединения , предложенный группой Коциенски , основывался на проведенных Элманом ЕИтап с сотр. Преимуществом данного подхода является возможность построения трехуглеродной цепи между арильными фрагментами и энантиоселективного введения вторичной аминогруппы в соединение в одну стадию схема 6. Соотношение диастереомеров в смеси составляло 6 с преобладанием целевого Удиастсрсомсра, при этом стереохимия продуктов реакции согласовалась с теоретической моделью хелатного контроля реакции, предложенной Элманом . Далее проводили кислотный гидролиз третбутилсульфинилыюй группы, сопровождавшийся побочной реакцией удаления защитной группы фенольного гидроксила. Ы,0ацилирование полученного аминофенола ацетилхлоридом в присутствии диизопропилэтиламина и последующее селективное Одеацетилирование водноспиртовым раствором карбоната калия приводило к Мацетилированному производному . Повторное введение третбутилдиметилсилильной защитной группы фенольного гидроксила в соединение позволило получить синтетический интермедиат . Е0СН2С С до г. НС, Ме0НН. АсС, Рг2МЕ, СН2С гЛ. КО3. Ме0НН гЛ. ТВвС имидазол СН2С гЛ. Диарилпропилацетамид использовали далее в реакции окислительного сочетания. Из работ Кита i с сотр. Лыоиса , . В связи с этим авторы выбрали для проведения циклизации систему фенилиодония бистрифторацетат эфират трехфтористого бора схема 7. Предположительно , реакция протекает по ионрадикальному механизму. Образование комплекса с переносом заряда между триметоксизамещенным арильным фрагментом и катионом йодония III и последующий одноэлектронный перенос приводят к образованию катионрадикала . Интермедиат далее претерпевает циклизацию и окисление до дикатиона , двойное депротонирование которого завершается формированием целевого продукта сочетания . В пользу данного механизма реакции свидетельствуют ЭИРисследования, проведенные Кита с сотр.