Методы синтеза 2,5-дизамещённых тетразолов и их физико-химические свойства

• Автор: Харбаш, Раиса Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 99 с. : ил.

Содержание
Содержание
Введение

1 Литературный обзор

1.1 Методы получения 2замещенных и 2,5 дизамещенных тетразолов

1.1.1 2Замещенные тетразолы.

1.1.2 2,5Дизамещенные тетразолы

1.2 Химические свойства 2замещенных и 2,5дизамещенных тетразолов

1.2.1 Электрофильное замещение

1.2.2 Нуклеофильное замещение.

1.2.2 Действие окислителей

1.2.4 Действие кислот.
1.2.5 Термическая трансформация 2,5дизамещенных тетразолов
1.2.6 Другие реакции
1.2.7 Заключение
2 Обсуждение результатов.
2.1 Получение 2замещенных 5метилтио и 5метилсульфонилтеразолов
2.1.1 Алкилирование и арилирование 5метилтиотетразола
2.1.2 Амидоалкилирование 5метилтиотетразола
2.2 Исследование химических свойств 2замещенных 5метилтиотеразолов.
2.2.1 Окисление 5метилтиотеразолов .
2.2.2 Теоретическое обоснование выбора 5метилтио24нитрофенилтетразола в качестве модельного соединения в реакциях с нуклеофилами
2.3 Реакции нуклеофильного замещения 5метилсульфонил24нитрофенилтетразола.
2.3.1 Реакции с нуклеофилами
2.3.2 Реакции с Онуклеофилами
Содержание
2.3.3 Анализ реакционной способности 14ттрофенил и 24
ншпрофенил5метилсулъфонилтетразолов на основании квантовохимических расчетов и данных УФспектроскопии.
2.4 Термолиз 5метилтио24нитрофснилтеразола
2.5 Получение и особенности строения 5гидрокси24нитрофенилтетразола.
3 Экспериментальная часть.
3.1 Приборы и методы измерения
3.2 Реагенты и растворители.
3.3 Методики получения конечных продуктов.
3.3.1 Получение 2замещенных 5метилтио и 5метилсульфонилтеразолов
3.3.2 Получение 24нитрофетт5Мзамещенных тетразолов
3.3.3 Получение 5апкипарилокси24нитрофенилтетразолов
3.3.4 Получение 1,2,4триазолов из 5метилтио24нитрофенилтетразола.
3.3.5 Получение 5окси24нтпрофенги1тетразола
Выводы.
Список литературы


Создание многих новых лекарственных препаратов и, в первую очередь, лозартана и его аналогов, а также применение тетразолов в других областях было бы невозможно без серьезного изучения методов получения и физикохимических свойств 2замещенных и 2,5дизамещенных тетразолов. В частности ранее было показано, что 5метилтио и 5метилсульфонил1 арилтетразолы обладают высокой антибактериальной активностью по отношению к i i и могут рассматриваться как перспективные противотуберкулезные препараты. В то же время отсутствует какаялибо информация о биологической активности аналогичных 2арилизомеров. Целью данной диссертации является разработка метода синтеза и исследование физикохимических свойств 5метилтио и 5метилсулъфонилтетразолов с заместителями в положении 2 гетерокольца. В рамках диссертации методами квантовой химии произведена оценка реакционной способности 14нитрофенил и 24нитрофенил5метилсульфоншггетразолов. Экспериментально изучена реакциош1ая способность 24нитрофенил5метилсульфонилгетразола по отношению к Т и Онуклеофилам. Показано, что реакция нуклеофильного замещения метил сульфопильной группы в 24нитрофенил5мегш1сульфонилтетразоле является эффективным методом получения различных 5замсщнных24нитрофенилтетразолов. Впервые обнаружено нуклеофильное замещение тетразолыюго цикла в 2арил5алкоксиарилокситетразолах. Реакции такого типа ранее не были известны, для изомерных 1арилтетразолов такого явления не наблюдается, что может рассматриваться как еще одно важное подтверждение принципиальных различий в реакционной способности 1,5 и 2,5дизамещенных тетразолов. Диссертационная работа выполнена при финансовой поддержке Минобразования РФ федеральная целевая программа Интеграция, грант И , ШТАБ грант . Материал изложен на страницах машинописного текста, содержит таблиц, 7 рисунков, схем. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 4ом международном симпозиуме по химии и применению фосфор, сера и кремнийорганических соединений Петербургские встречи, СанктПетербург, . По теме диссертации опубликовано 4 статьи в научных журналах, 1 тезис доклада на международном симпозиуме. В обзоре обсуждаются методы получения и химические свойства 2замещенных и 2,5дизамещенных тетразолов, причем основное внимание уделяется работам, опубликованным за последние лет. Замещеныые тетразолы могут быть получены несколькими способами элиминированием заместителя в положении 5 в 2,5дизамещенных тетразолах, окислением тетразола перборатом натрия или алкилированием арилированием тетразола. Прямые методы синтеза этих соединений не известны. Так, в одной из ранних работ по изучению тетразолов было показано, что 2фенил5цианотетразол гладко гидролизуется до 2фенилтетразол5илкарбоновой кислоты, термическое декарбоксилирование которой приводит к 2фенилтетразолу. К сожалению, в дальнейшем этот метод не получил скольконибудь заметного распространения и был практически забыт. Однако, например, элиминирование в 2арил5метилтетразолах метильной группы окислением или замещение хлора в 2арил5хлортегразолах под действием таких восстановителей как 1л в смеси третбутанолтеграгидрофуран может оказаться вполне приемлемым при получении 2замещенпых тетразолов, особенно в тех случаях, когда другие способы не эффективны. Замещенные тетразолы. Схема 1. Несколько позднее было показано, что 2гидрокситетразол может быть получен при окислении натриевой соли этилового эфира тетразол5ил карбоновой кислоты оксоном . Метод отличается исключительно высокой селективностью 1 и 2гидрокситетразолы образуются в соотношении 1. Алкилирование тетразола один из распространенных способов получения 2замещенных тетразолов. Однако, низкая селективность алкилирования, несомненно, снижает ценность этой реакции как универсального метода получения 2замещенных тетразолов. Имеющаяся информация на эту тему, опубликованная по г. Ниже приводятся новые данные, полученные за последние 34 года, а также анализируются некоторые более ранние работы, важные с нашей точки зрения, но не вошедшие но тем или иным причинам в упомянутый выше обзор. До самого последнего времени считалось общепринятым, что соотношение изомерных 1й 2алкилтетразолов, образующихся при алкилировании тетразола, не зависит от природы алкилируюлцего агента и свойств реакционной среды. Схема 1. Схема 1.