Трехкомпонентный синтез дигидропиримидинов и подандов на их основе

• Автор: Жидовинова, Мария Сергеевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 133 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. МОДИФИКАЦИЯ ОТКРЫТОЦЕПНЫХ ЛИГАНДОВ ПОДАНДОВ АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ГЕТЕРОЦИКЛАМИ. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОПИРИМИДИПОВОГО И ДИГИДРОАЗОЛО ПИРИМИДИНОВОГО РЯДА аналитический обзор литературы.

1.1. Методы синтеза и свойства Ыгетероциклсодержащих иодандов.

1.1.1. Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп в иоданде. Реакция Вильямсона.

1.1.2. Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп в Ыгегероникле.

1.1.3. Нуклеофильное присоединение образование СС связи.

1.1.4. Реакции конденсации.

1.1.5. Реакция иереэтерификации

1.1.6. Примеры реакций, приводящих к формированию гетероцикла на полиэфирной матрице .
1.2. Методы синтеза производных дигидрониримидинового и дигидроазолопиримидииового ряда.

1.2.1 Синтез производных 1,4дигидропиримидина

1.2.1.1. Трехкомпонентная реакция Биджинелли в синтезе замещенных
3,4 дигидропиримидин2 1онов
1.2.2. Синтез дигидроазолопиримидинов с узловым атомом азота
1.2.2.1. Реакции аминоазолов с 1,3бифункциональными соединениями
1.2.2.2. Циклокондснсация аминоазолов с а,рнспрсдсльными карбонильными соединениями
1.2.2.3. Альтернативные методы синтеза дигидроазолопиримидинов
Глава 2. ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЙ СИ1ГГЕЗ ДИГИДРОПИРИМИДИНОВ И ПОДАНДОВ
2.1. Изучение трехкомпонентной реакции Биджинелли и синтез иодандов, содержащих фрагменты 3,4дигидрониримидинона и 3,
дигндропирнмидин2 1 7тиона
2.1.1. Влияние соиохимической активации на синтез подандов, содержащих фрагменты 3,4дигидропиримидинона и 3,4дигидропиримидин2 1 тиона.
2.1.2. Влияние микроволнового излучения на синтез подандов с фрагментами 3,4дигидропиримидинона или 3,4дигидропиримшшнтиона.
2.2. Трехкомпонентный синтез 1,5аазолоаннелированных дигидропиримидинов.
2.2.1. Влияние сонохимического и микроволнового активирования на синтез 1,5аазолоаннелироваиных дигидропиримидинов.
2.2.2. Синтез подандов функционализированных фрагментами 4,7дигидро1,2,4триазоло 1,5апиримидина и 4,7дигидро1,2,4тетразоло 1,5аииримидина.
2.3. Использование наноструктурных оксидов меди и гидрогелей оксидов элементов в качестве новых катализаторов многокомпонентных конденсаций.
2.4. Окислительная гстероароматизация замещенных дигидроазолопиримидинов.
2.5. Исследование рецепторных свойств синтезированных дигидроииримидинсодержащих лигандов
2.5.1. Жидкостная экстракция и транспорт катионов металлов.
2.5.2. Исследование координационных свойств дигидроииримидиновых подандов методом ИКспектроскопии
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЫ1АЯ ЧАСТЬ.
Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.
4.1. Прогноз биологической активности полученных соединений с
использованием квантовохимических расчетов
4.2. Исследование фармакологических свойств полученных соединений
4.2.1. Изучение антимикобактериального действия
4.2.2. Данные испытаний противовирусного действия
ВЫВОДЫ.
БЛАГОДАРНОСТИ
СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ


Почти все известные методы синтеза подандов, имеющих в своем составе гетероциклические фрагменты, являются многостадийными процессами и включают либо последовательное построение гетероцикла и дальнейшее его связывание с полиоксиэтиленовой матрицей, либо модификацию уже функционализированных подандов. Наиболее часто для сочетания гетероциклического фрагмента с полиэфирным спэйсером используется реакция Вильямсона, заключающаяся в нуклеофильном замещении хорошо уходящих групп, находящихся как в исходном полиэфире, так и в гетероцикле. Также известны такие подходы, как ароматическое нуклеофильное замещение присоединение, реакции конденсации и переэтерификации. Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп в поданде. Одним из примеров данного подхода является синтез подандов, где в роли атакующей частицы выступает атом азота гетероцикла. I Схема 1. Дальнейшая реакция соединения I с аминами приводит к образованию бисурацилподандов IIIV. Однако при нагревании с Заминопропан1олом одна субъединица оксазина в молекуле поданда I реагирует с ОНгруппой, за счет чего наряду с соединением III формируется продукт V. Авторами найдено, что поданд IV, содержащий три атома кислорода и два атома серы, является более липофильным, чем поданды II и III и поэтому более эффективно экстрагирует и переносит катионы , К, ТГ и через хлороформную мембрану 7. Схема 1. В работах 8, 9 показано, что 2оксо1,2дигидрохиноксалин VI легко реагирует с галогензамещенными полиэтиленгликолями в условиях реакции Вильямсона с образованием соответствующих подандов VII, содержащих хиноксалиновый фрагмент. В кипящей уксусной кислоте в присутствии офенилендиамина поданды с бензоильным заместителем претерпевают хиноксалинбснзимидазольную перефуппировку формируя открытоцепные лиганды с концевыми фенилхиноксалин2илбензимидазол1ил фрагментами VIII Схема 1. Схема 1. Ы3окса5хлорпентилпиридазин IX Схема 1. X . С1СН2СН2Х1 кон
Схема 1. Авторами работы получена серия подандов XIII, способных захватывать в молекулярную полость катионы К или Ыа за счет внутримолекулярного водородного связывания и тс взаимодействия между концевыми группами. Синтез таких подандов является многоступенчатым Схема 1. Диолы XI последовательно подвергали монотозилированию , замещению на рнитрофенол 0, тозилированию, замещению на аденин и восстановлению до соединения XII. Взаимодействие которого с имидом хлорангидрида или его Ыметильным производным давало соответствующие поданды XIII с выходом. Авторами показано, что селективность комплексообразования Ыметильных подандов по отношению к катионам металлов ниже, поскольку такие соединения не могут образовывать псевдоциклическую форму. КаЛ оТоСецм . ГЛоХоЛот5 О ОН 2. КаН ДМФА. НО О ОН 2. К2СОДМФА, С 3. То5С1Е1,М
Н с
Аналоги нуклеозидов поданды XIV и XV несимметричного строения, описаные в работе , представлены на Схеме 1. Схема 1. Взаимодействием никотинамида или пиридина с дитозил или дихлорпроизводными соответствующего гликоля получены поданды XVI с фрагментами Нзамещенного пиридиния, отличающиеся специфичностью к микобактериям туберкулеза Схема 1. Использование эквимолярных количеств реагентов приводит к монозамещенным продуктам, а для получения целевых соединений XVI требуете 2х или 4х кратный избыток никотинамида. А, и
потенциально токсичных ионов металлов 8п , РЬ . Схема 1. Авторами работы показано, что алкилирование солей азагетероциклов, например, триазолопиримидинов XVII дибром или дийодпроизводными этиленгликоля либо его тозилатом приводит к образованию соединений XVIII. Схема 1. В литературе описано несколько случаев, когда в качестве атакующей частицы при взаимодействии с полиэфирами может выступать нуклеофильный заместитель, введенный в гетероцикл. Пожалуй, одним из первых примеров этого метода является синтез хинолинсодержащих лигандов XIX и XX, представленный на Схеме 1. Для данных соединений характерна низкая селективность к ионам и Ыа, однако изучение их фармакологических свойств показало, что соединение XIX способно сокращать частоту сердечных сокращений крыс и воздействовать на моторный нерв лягушек , . Схема 1. Аналогично Схеме 1. Хинолил8оксиэтоксиэтоксиэтанола, синтезированного реакцией 8гидроксихинолина с 2хлорэтоксиэтоксиэтанолом в присутствии К2С или ЫаОН в ДМФА, приводит к 2хлорэтоксиэтоксиэтоксихинолину XXI.