Синтез и превращения 2,4-дизамещенных 3-(азолил)пиридинов с применением микроволновой технологии

• Автор: Близнец, Игорь Валентинович
• Шифр специальности: 02.00.03, 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 132 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 5АРИЛГЕТАРИЛТЕТРАЗОЛОВ аналитический обзор литературы

1.1. Предпосылки и задачи исследования.

1.2. Общая характеристика тетразолов

1.3. Синтез и превращения 5арил и 5гетарилтетразолов.

1.3.1. Формирование тетразольного цикла путь а.

1.3.2. Применение микроволновой технологии в синтезе тетразолов

1.3.3. Другие методы синтеза тетразолов

1.3.4. Основные подходы к синтезу конденсированных тстразольных систем.

1.3.5. Формирование гетероцикла на тетразольном субстрате путь б.

1.3.6. Сочетание тетразола с арильным гетарильным фрагментом путь в
1.3.7. Общие представления о реакционной способности тетразолов
1.3.8. Электрофильныс реакции по атомам азота
1.3.9. Региоселективное алкилнроваиис тетразолов.
1.3 Реакции по углеродному атому.
1.3 Основные перегруппировки тетразолов
1.4. Ароматические и гетероциклические нитрилы как предшественники прочих азолов
Глава 2. СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 2,4ДИЗАМЕЩЕННЫХ 3АЛИЛПИРИДИН0В С ПРИМЕНЕНИЕМ МИКРОВОЛНОВОЙ ТЕХНОЛОГИИ обсуждение результатов.
2.1. Синтез Зтстразолил пирндинов
2.1.1. Синтез исходных нитрилов
2.1.2. Синтез модельных тетразолов.
2.1.3. Синтез 35тетразолилпиридннов
2.1.4. Алкилнрование модельных тетразолов
2.1.5. Алкилнрование 35тетразолилпиридииов.
2.2. Функционализацня метилыюй группы.
2.2.1. Гидроксилнрование метальной группы в исходных нико гинонитрилах.
2.2.2. Внутримолекулярное 32циклопрнсоединение нитрильной и азидогрупп
2.2.3. Алкилнрование тетразолоГ51,5пирроло3,4пиридинов.
2.2.4. Синтез 2винилироизводных ннкотиноннтрилов
2.3. Синтез 3оксадназолилпнридинов.
2.3.1. Синтез 31,3,4оксадиазол2илииридинов.
2.3.2. Синтез 31,2,4оксадиазол3илииридинов
2.4. Синтез 32тиазолилпирндинов
2.5. Синтез 32имидазолилпиридинов
2.6. Компьютерная оценка возможной биологической активности синтезированных
соединений
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. Синтез 3тетразол ил пиридинов
3.1.1. Синтез исходных нитрилов.
3.1.2. Синтез модельных тетразолов
3.1.3. Синтез 35тетразолилпнрндинов.
3.1.4. Алкилнрование модельных тетразолов.
3.1.5. Алкилнрование 35тетразолилпиридинов
3.2. Функционализация метальной группы.
3.2.1. Гндрокснлированне метальной группы в исходных никотинонитрнлах.
3.2.2. Внутримолекулярное 32циклоприсоединение нитрильной и азидогрупп
3.2.3. Алкилнрование тетразоло1515пнрроло3,4пирндинов
3.2.4. Синтез 2виннлироизводных ннкотинонитрилов.
3.3. Синтез 3оксадназолилпиридинов
3.3.1. Синтез 31,3,4оксадиазол2илпиридинов
3.3.2. Синтез 31Д,4оксадиазол3илпиридинов.
3.4. Синтез 32тиазолилпиридинов.
3.5. Синтез 32нмндазолилпнридинов.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ


В. за помошь в регистрации и интерпретации спектров ЯМР полученных соединений, а также Александрову Г. Г. за проведение рентгеноструктурных анализов. Глава 1. Основные предпосылки настоящего исследования могут быть представлены следующим образом. Прежде всего, проведенный литературный поиск показал отсутствие примеров комбинаторных библиотек на основе тетразолилииридинов. Известно, что 35тетразолилпиридины являются биоизостерными производными никотиновой кислоты и интересны своими перспективными фармакологическими свойствами. Например, некоторые 35тетразолилпирндины 2, имеющие заместители в пиридиновом ядре, проявили себя потенциальными ингибиторами липолиза, аналогично никотиновой кислоте, но обладали большей устойчивостью к метаболизму 9,. Тетразолильные производные гидроникотиновых кислот 3 и 4 являются агонистами мускарииового рецептора . Гт 1м
О Чг 1 Чг
Схема 1. Биологически активные производные никотиновой кислоты. В то же время, различная фармакологическая активность обнаружена н у ряда других азолилпиридинов Схема 2 например, имидазолилпириднны 5 обладают противовоспалительной активностью , оксадназолы 6 бактерицидной и фунгицидной активностями , тиазолилпиридины 7 ингибиторы образования аниона суисрокснда О2 , а также проявляют фунгицидные, бактерицидные и противотуберкулезные свойства, а оксадиазольнос производное тстрагидропириднна 8 более сильный агонист мускарииового рецептора, чем его биоизостер природный алкалоид ареколин 9 . Схема 2. Биологически активные производные никотиновой кислоты. По данным патентной литературы, большинство тетразолсодсржатих лекарственных препаратов являются арилтетразолами. В действительности, многие из этих структур содержат бифенилтетразольный фрагмент и представляют собой структурные аналоги селективного непептидного антагониста рецептора ангиотензина II лозартана , производимого фирмой и принятого в г. В этом контексте представлялось интересным синтезировать серию 35азолилпиридинов обшей формулы , которые содержали бы заместители X и У в 2,4положениях пиридинового цикла, соседних с азолильным фрагментом где X арильная или объемная алкильная группа и У алкил, несущий функциональную группу Схема 3. Предполагалось, что эта серия соединений может составить комбинаторную библиотеку гетероциклических производных никотиновой кислоты Зазолилпирндннов. Для этого базовая структура должна содержать как минимум две точки дериватизации, которые могли бы быть расположены в азолильном фрагменте, в заместителе X например, функциональные группы в фен ильном или алкильном заместителе, а также, по возможности, в алкильном заместителе У. Схема 3. Дизайн библиотеки 3азолилпиридинов. Таким образом, перед нами стояли задачи разработать методы синтеза 3тетразолилинрид1шов, Зоксадиазолил, Зтиазолил и 3имидазолнлпиридинов, а также исследовать пути их дальнейшей трансформации и функцнонализаиии для получения серии соединений с потенциальной биологической активностью. Поскольку тетразольнос ядро является одним из главных составляющих в планируемой библиотеке, литературный обзор в основном посвящен свойствам, методам синтеза и превращениям тетразолов. В последнее десятилетие интерес к производным тетразола резко возрос, что проявилось в публикации целой серии обзоров ,,. Недавно были обобщены литературные данные по взаимопревращениям тетразолов и других гетероциклических систем , Уалкилиронанию тетразолов и другим элсктрофнльным реакциям но атомам азота , а также по методам синтеза моно и полнядерных тетразолов . Наконец, специальный обзор был посвящен фармакологическим аспектам химии тетразолов как биоизостеров карбоновых кислот 6. Тетразол пятнчленный ароматический гетероцикл блазапиррольного типа. Энергия дслокализации тетразолов колеблется в пределах от 1 до 5 кДжмоль и существенно превышает энергию делокализации других нятичленных гетероциклов. Замещенные тегразолы, имеющие свободную ЫН связь, называются также тетразольнымн кислотами и существуют в виде смеси примерно равных количеств 1 и 2Нтаутомерных форм Схема 4, и соотв.