Амиды (S)-напроксена и других хиральных кислот. Синтез, разделение стереоизомеров и биологическая активность

• Автор: Демин, Александр Михайлович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 161 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Использование 5напроксена и его производных в

органическом синтезе аналитический обзор литературы

1.1. Структурные и спектральные свойства напроксена.

1.2. Использование 5напроксена и его производных в качестве хиральных селекторов

1.2.1. Получение производных напроксена.

1.2.2. Оптическое разделение рацематов с помощью 5напрок

сена и его производных

1.2.2.1. Препаративное разделение рацемических аминов и

спиртов

1.2.2.2. Кинетическое разделение под действием хлорангидрида 5напроксена.

1.2.3. Использование 5напроксена и его производных в качестве дериватизирующих агентов
1.2.3.1. Определение оптической чистоты хиральных
биологически активных соединений.
1.2.3.2. Идентификация и количественное определение фосфолипидов в биологических образцах.
1.2.4. Отнесение абсолютной конфигурации оптически активных соединений
1.2.5. 5напроксен как хиральный ЯМР шифтреагент.
1.3. Хиральные стационарные фазы на основе 5напроксена и его
производных.
3.
1.4. Проблемы рацемизации в реакциях 5напроксена и его
производных.
ГЛАВА 2. Синтез амидов 5напроксена и других нестероидных противовоспалительных препаратов с производными аминокислот.
2.1. Синтез амидов 5напроксена.
2.2. Синтез амидов ибупрофена.
2.3. Синтез амидов индометацина.
2.4. Разработка оптимального метода синтеза амида индометацина
и метилового эфира Ьметионина
2.4.1. Синтез амида индометацина и метилового эфира Ьметионина методом смешанных ангидридов
2.4.2. Синтез амида индометацина и метилового эфира Ьметионина карбодиимидным методом
2.4.3. Синтез амида индометацина и метилового эфира Ьметионина хлорангидридным методом.
Экспериментальная часть к главе 2.
ГЛАВА 3. Использование 5напроксена в качестве хирального
селектора.
3.1. Определение оптической чистоты третбутипового эфира Ь
и Эвалина
3.2. Изучение процесса рацемизации в синтезе дипептидов
методом смешанных ангидридов
Экспериментальная часть к главе 3.
ГЛАВА 4. Оптическое разделение 1замещенных 3амино1,2дикарба
елозододекаборанов.
4.1. Синтез стереоизомеров Иацил 3амино1,2дикарбаюзо
додекаборанов.
4.2. Кинетическое разделение 1замещенных 1,2дикарбаклозо
додекаборанов
4.2.1. Ацилирование 1замещенных 1,2дикарбаююзододекаборанов хлорангидридами хиральных кислот в условиях кинетического разделения.
4.2.2. Изучение влияния растворителей на процесс кинетического разделения 3амино1 метил1,2дикарбаклозододека
борана
4.2.3. Изучение влияния оснований на процесс кинетического
разделения 3амино1 метил 1,2дикарбаклозододека
борана
4.3. Кислотный гидролиз амидов 1замещнныхЗаминокарбора
4.3.1 Гидролиз амидов 3амино1метил 1,2дикарбаклозо
додекаборана
4.3.2. Гидролиз амидов 3амино1фенил1,2дикарбаклозододекаборана.
4.3.3. Гидролиз амидов 3амино1изопропил1,2дикарбасюзо
додекаборана.
4.4. Предполагаемые механизмы деборирования и рацемизации
1 замещнных3амино1,2дикарбаклозододекаборанов в кислой среде
4.4.1. Предполагаемый механизм деборирования
4.4.2. Предполагаемый механизм рацемизации.
Экспериментальная часть к главе 4.
ГЛАВА 5. Биологическая активность амидов нестероидных
противовоспалительных препаратов
5.1. Биологическая активность амидов 5напроксена
5.
5.2. Биологическая активность амидов ибупрофена.
5.3. Биологическая активность амидов индометацина.
5.4. Изучение динамики противовоспалительного действия
наиболее активных соединений.Г
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Так, 5напроксен оказался в раз более активен по сравнению с широко используемым в то время фенилбутазоном, и в раз превосходил по активности аспирин . Кроме того, было обнаружено, что 5энантиомер напроксена в раз более активен чем Лэнантиомер и обладает гораздо меньшими побочными эффектами. В связи с этим, напроксен стал одним из первых хиральных препаратов, использующихся в виде индивидуального энантиомера . Это. В настоящее время используется два основных подхода асимметрический синтез и разделение рацемата через диастереомерные соли или энзиматическое кинетическое разделение. Огромный вклад в развитие химии асимметрического каталитического гидрирования был сделан Р. Нойори К. Моуоп, лауреатом Нобелевской премии по химии г. В настоящее время путем асимметрического синтеза с использованием рутениевых, никелевых или палладиевых катализаторов с различными хиральными лигандами чаще Я или ,2дифенилфосфино1,Гбинафтил в мире производится порядка десяти тысяч тонн 5напроксена ее до в год. Как правило, катализаторы используются на финальных стадиях синтеза при асимметрическом гидрировании ахиральных производных напроксена обзоры и статьи . Альтернативой асимметрическому синтезу является гораздо более дешвый метод, основанный на расщеплении диастереомерных производных напроксена , . В настоящее время в промышленных масштабах этот метод позволяет получать из рацемата 5напроксен с выходом при применении эффективных методов рацемизации Кизомера, позволяющих возвращать рацемат в технологический процесс . Ферментативные методы основаны на энаитиоселективном гидролизе производных напроксена как правило, алкиловых эфиров биокатализаторами различной природы . Напроксен получают также путем различных асимметрических трансформаций энантиоселективного декарбоксилирования, протонирования енолятов и др. В настоящем обзоре приведены сведения об использовании напроксена и его производных в органическом синтезе в качестве хиральных селекторов. Особенности строения молекулы напроксена наличие в молекуле сильного яэлектроноизбыточного нафтильного ядра, а также карбоксильной напроксен слабая кислота, рКЛ 4,2 и метокси групп, определяют два вида внутримолекулярного и межмолекулярного взаимодействия образование водородных связей и специфическое взаимодействие ясистем. Насколько значительную роль играют внутримолекулярные водородные связи в анионе напроксена, было показано в работе . Оптимизация молекулярной структуры напроксена, проведнная методами iii 6 и 3 и полуэмпирическим методом АМ1, показали существование четырх устойчивых конформеров, образованных поворотом метильной группы относительно связи . Во всех четырх конформерах метокси группа лежит в одной плоскости с нафтильной кольцом. Экспериментально конформационное равновесие было исследовано методом Н ЯМР спектроскопии с использованием ядерных эффектов Оверхаузера. Результаты, полученные расчтными методами, совпали с результатами, полученными методом Н ЯМР спектроскопии. Спектроскопическими методами были изучены специфические взаимодействия молекул 5напроксена в различных растворителях и влияние растворителей на морфологию кристаллов напроксена . Было отмечено образование водородных связей как между напроксеном и растворителем, так и между молекулами напроксена, образующими циклический димер. Способность напроксена к образованию межмолекулярных водородных и ясвязей подробно исследовано в ряде работ и, прежде всего, в работах В. Пиркле УЛН. РЬгк1е. Его именем назван целый класс хиральных стационарных фаз Рпк1е1уре, механизм распознавания стереоизомеров которых основан на специфическом образовании водородных связей и взаимодействиях ясистем хиральных селекторов, связанных с силикагелем, и анализируемых соединений. Имеется множество работ, посвящнных исследованию механизмов хирального распознавания на фазах данного типа, их синтезу и применению в частности для анализа НСГТВП. Напроксен обладает уникальными спектральными характеристиками. Он содержит сильную хромофорную группу коэффициент молекулярной экстинкции е при X 0 нм, и обладает флюоресцирующими свойствами.