Стереонаправленное формирование асимметрических центров в реакциях образования связи С-С при участии комплексов переходных металлов

• Автор: Малеев, Виктор Иванович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 329 с. : ил.

Угалактозилааминонитрила с количественным выходом но время реакции недели. Диастереоселективность реакции составляет в зависимости от используемого альдегида. После гидролиза выделяли ааминокислоту конфигурации и производное галактозы , которое можно вновь использовать для получения хирального реагента . РУ,iv
iViv
iv
3 iv
i xii
3iiv
. Из приведенных примеров асимметрического синтеза ааминокислот видно, что в большинстве случаев ключевой стадией процесса является стсреоселективная реакция хирального пухлеофилкарбаниона, полученного под действием основания из хиральной СНкислоты, с элекгрофильными реагентами. Классический химический пептидный синтез дает возможность получать как фрагменты природных белков, так и пептиды, содержащие небелковые аминокислоты. Однако при получении пептидов, содержащих адиалкилзамещелные аминокислоты, традиционные методы синтеза не всегда дают положительный результат. Поэтому представляется интересной задачей разработка методов асимметрического введения алкильных групп в уже существующий дипептид. Из литературных данных известно, что для этой цели можно применить некоторые подходы, используемые в асимметрическом синтезе ааминокислот. Так, эфиры дипептвдов глицилглицина, атанилглицина, глицилаланина конденсировались с ливалоиловым альдегидом с образованием соответствующих диастереомерных имидазолинонов схема . Диастереомеры разделяли, и действием основания ШАУ ЬНМйЗ имидазолиноны ,, превращали в дилитисвые еноляты, реакции которых с галоидными алкилами проходят диастереоселективно с образованием диалкилированного продукта . К сожалению, данный метод имеет ряд недостатков, которые не позволяют использовать его в препаративных целях. Так, в случае ув1у получают рацемический , с использованием дипептидов у5А1а и А1ау имидазолиноны и образуются с низкими химическими выходами и соответственно и с невысокой диастереоселективностью не более , при этом ряд алкилгалогенидов, которые можно использовать при алкилировании, ограничивается Ме1, Ей, ВпВг. За исключением глицилглицина, в случае которого образовывалась смесь энантиомеров. На схеме это показано на примере пкилирования . Схема . Получение имидазолинонов . Схема . Алкилирование имидазолинонов на примере . Метод бислактимных эфиров, разработанный Шлысопфом для синтеза оптически чистых ааминокислот, используется и в асимметрическом синтезе дипептидов как с Ы, так и с Сконцевой небелковой аминокислотой и соответственно. Уа1С1у или 5Уа1,. А1а схема . Алкилированис под действием Ви1л протекает стерсоспецифично, давая продукт трансприсоединения по отношению к изопропильной группе при С6 бислактимного эфира се . Далее обработкой хлористым водородом получают смесь монолактимых эфиров и соотношение составляет от 1 до , которую разделяют хроматографически. Гидролиз ведет к образованию , тогда как даст дипептид . С использованием метода алкилирования бислактимных эфиров были получены метиловые эфиры Ыацетил и ЫВосдипептидов Ас5Уа1аМеРеОМе, Ас5Уа1Л1уаОМе, Ас5Уа1аМеЫ1еОМе, и Вос5Уа1ДаМеРЬеОМе, ЛаМеРго5Уа1ОЕ1. Н
М. Схема . Использование метода бислактимных эфиров, разработанного Шлькопфом для асимметрического синтеза дипептидов. Для асимметрического синтеза дипептддов успешно используется метод флактамного синтона, разработанный Оджимой . Кетен , полученный i i из хирального 4фенилоксазолидинилацетилхлорида , в реакции циклоприсоединения с хиральным имином индуцирует образование двух асимметрических центров в рлактаме . С использованием 5 получали с продукт 3, 4Яконфигурации, а в случае 3, конфигурации схема . Каталитическое гидрирование в МеОН Рлактама приводит к образованию замещеиного дипептида , восстановлением которого в условиях i получали хиральный дипептид . Взаимодействие литиевого енолята, полученного из хирального эфира рлактама где ЗАаминогруппа защищена оксазолидиноновой структурой действием ЬОА рисунок 3, с электрофилом проходит с высокой стереоселективностыо с образованием продукта трансприсоединения по отношению к заместителям при 3С и 4С в рлактаме.