Планирование направлений синтеза биологически активных окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений с учётом токсичности

• Автор: Кирлан, Александр Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 185 с. : ил

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений Введение

1. О СВОЙСТВАХ ОКСИ И АМИДОСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ПРОБЛЕМЕ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ТОКСИЧНОСТИ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Предпосылки и экологическое обоснование анализа связи сгруктурабиологическая активностьтоксичность окси и амидосодержащих гетероциклических соединений
1.2 Анализ зависимостей между структурными характеристиками и биологическим действием окси и амидосодержащих гетероциклических соединений
1.3 Методы и компьютерные системы анализа и прогноза токсического действия и биологической активности окси и амидосодержаших гетероциклических соединений

1.4 Заключение по обзору литературы

2. ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА И ХАРАКТЕРИСТИКА ОБЪЕКТОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика окси и амидосодержащнх гетероциклических соединений как объектов исследования

2.2. Выбор методов анализа связи структура токсичность и прогноза токсичности

3. АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ СТРУКТУРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК НА ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

3.1. Анализ характера влияния элементов строения на токсические свойства арнлгетерилпроизводных оксикислот
3.2. Влияние структурных фрагментов арилгетерилпроизводных карбаминовых кислот на токсичность
4. ФОРМИРОВАНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ КОМПЬЮТЕРНОЙ СИСТЕМЫ МОДЕЛЕЙ ПРОГНОЗА ТОКСИЧНОСТИ
4.1 Формирование математических моделей прогноза интервальных
значений токсичности арилгетерилпроизводных оксикислот
4.2 Формирование и апробация моделей прогноза токсичности арилгетерилпроизводных карбаминовых кислот
4.3 Формирование иерархического комплекса прогноза токсичности
производных арилгетерилпроизводных оксикислот
4.4 Формирование иерархического комплекса прогноза токсичности производных арилгетерилпроизводных карбаминовых кислот
5. СТРУКТУРНО ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ МОЛЕКУЛ
5.1 Анализ связи структуратоксичностьгербицидпая активность, дизайн и прогностическая оценка потенциальных гербицидов арилгетерилпроизводных оксикислот
5.2 Структурный анализ и модификация пестицидноактивных арилгетерилпроизводных сульфонилмочевины с учтом токсичности Ю
5.3. Прогноз и целенаправленный синтез фармакологически активных бензимидазолсодержащих производных карбаминовых кислот с токсикологическим обоснованием направлений молекулярного дизайна
и синтеза
6. МЕТОДЫ ПРОВЕДЕНИЯ РАСЧТНЫХ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
6.1 Методика теоретических компьютерных исследований связи
структуратоксич юегь
6.2 Методика проведения синтеза производных метилового эфира амннофенокси2бензимидазолилкарбаминовой кислоты ВЫВОДЫ ЛИТЕРАТУРА ПРИЛОЖЕНИЕ
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
БАВ Биологически активные вещества
сед Связь структурадействие
ТРО Теория распознавания образов
САЛ Количественная связь структураактивность
ЛД Острая токсичность, мгкг
РИП Решающий набор признаков
ис Идеальная структура
эпк Элемент прогностического комплекса
ССА Связь структураактивность
ХС Химические соединения
ФХС Физикохимические свойства
вАГО Компьютерная система анализа связи структуратоксичность и дизайна
ГА Гербицидная активность
АГА Антигельминтная активность
РРР Регуляторы роста растений
Т Токсичность
ФК Функциональная кумулятивность
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность


В последние годы появилось значительное число работ, в которых исследуется зависимость токсичности от комплекса физикохимических и квантовохимических показателей , . В настоящее время осуществляется исследование возможности прогнозирования токсичности с использованием разнообразных показателей биологической активности и различных токсикологических характеристик раздражающего действия, коэффициента кумуляции, острой токсичности при различных путях введения вещества и др. На практике применение расчетных уравнений ограничено трудностью проведения требуемых биологических испытаний с целью получения соответствующих показателей для исследуемых химических веществ, т. В отечественной литературе широко представлено направление, рассматривающее проблему прогнозирования токсичности с точки зрения зависимости между токсическим действием и доступными экспериментальными ФХС. Так, из исследованных ФХС авторы рекомендуют использовать для прогнозирования острой токсичности только несколько, а именно, показатель преломления, плотность, молекулярную массу, температуру кипения, температуру плавления. Отмечена относительно хорошая корреляция токсичности с поверхностным натяжением, критической плотностью, абсолютной дисперсией. Однако, что большая часть уравнений, предназначенных для прогнозирования параметров токсикометрии по доступным ФХС имеют большие ограничения по диапазону физикохимических свойств и группам соединений. При этом часто, даже с учетом этих ограничений удовлетворительного соответствия расчетных и экспериментальных величин токсического эффекта не достигается . В зависимости от характера и количества заместителей в группах сложных по структуре соединений направленность связи структуратоксичность в одном и том же гомологическом ряду веществ может значительно меняться. Так, установлено, акриловые эфиры нитро и динитрофенолов в раз менее токсичны. Изучена зависимость токсического эффекта от характеристик, отражающих степень прохождения соединения через мембраны и его взаимодействия с биомишеныо. В настоящее время в области iiv ivi ii существуют многочисленные подходы и методы, которые позволяют предсказывать разнообразные свойства химических соединений в том числе токсичность и проводить генерацию и дизайн новых структур с требуемыми свойствами , , , 9. Методы применимы к огромному числу свойств и, что особенно важно, к свойствам, которые не могут быть вычислены с использованием других подходов. В наиболее простых моделях рассматриваются конкретные структурные фрагменты молекул дескрипторы метод ФриУилсона 2, либо физикохимические параметры заместителей липофильность, заряды и др. Ханша . Вместе с указанными параметрами очень часто рассматривают различные топологические индексы молекул программа ЭММА эффективное моделирование молекулярной активности . В модели Хопфингера учитываются лишь параметры формы молекул, а в подходе Крамера только физикохимические характеристики . В последние десятилетия для этой цели были предложены тысячи различных дескрипторов ,5. Среди них широко используются структурные параметры, которые классифицируются следующими образом интегральные отражают особенности структуры молекулы, как целого локальные отражают особенности структуры отдельных фрагментов молекулы полевые отражают особенности воздействия молекулы на окружающее пространство. В качестве интегральных параметров применяются характеристики элиипсоида инерции, дипольный момент, молекулярная рефракция, парахор , , средняя поляризуемость, суммарный положительный, суммарный отрицательный и средний электростатический потенциал в различных областях вокруг молекулы, фрактальные характеристики молекулы. Локальными параметрами могут служить характеристика наличияотсутствиея атома определнного типа, средняя липофильность, поляризуемость, электроотрицательность, жсткость фрагмента производная электроотрицательности по заряду. Все структурные параметры в комплексе дают практически исчерпывающую информацию о структуре молекулы. При исследовании, генерируя большое их число более тыс.