Синтез, свойства и биологическая активность производных 2-хлорникотинонитрилов

• Автор: Дмитриева, Ирина Геннадиевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Краснодар
• Количество страниц: 213 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Синтез и химические свойства

2хлорникотинонитрилов

1.1. Способы получения 2хлорникотинонитрилов.

1.1.1. Синтез 3цианопиридонов

1.1.2. Введение атомов хлора в молекулы 3цианопиридонов

1.2. Химические свойства 2хлорникотинонитрилов.

1.2.1. Реакции с аминами

1.2.2. Реакции с гидразином и его производными

1.2.3. Реакции с азидом натрия
1.2.4. Реакции с Бнуклеофилами.
1.2.5. Реакции с фенолами.
1.2.6. Реакции по цианогруппе.
1.3. Возможные области практического использования моно и
дихлорникотинонитрилов и их производных
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез исходных моно и дихлорникотинонитрилов.
2.2. Взаимодействие моно и дихлорникотинонитрилов с
гидразинами и синтез производных на основе Заминопиразоло3,пиридинов и 6гидразиноникотинонитрилов.
2.2.1. Взаимодействие моно и дихлорникотинонитрилов с гидразином и алкилгидразинами
2.2.2. Синтез 3азидопиразоло3, пиридинов и их гетероциклизация с активными метиленовыми соединениями.
2.2.3. Синтез пиразоло3,пиридил3сульфонилхлоридов и сульфониламидов на их основе.
2.2.4. Синтез Ы2замещнных пиразоло3,пиридил3мочевин
и Ыпиразоло3,пиридил3карбоксамидов
2.2.5. Синтез Зцианопиридил6гидразидов карбоновых
кислот, семикарбазидов и гидразонов
2.3. Взаимодействие моно и дихлорникотинонитрилов с азидом натрия.
2.4. Взаимодействие моно и дихлорникотинонитрилов с тиомочевиной и синтез производных 3цианопиридинНтионов.
2.4.1. Взаимодействие хлорникотинонитрилов с тиомочевиной
2.4.2. Синтез замещнных производных 3цианопиридинНтионов и 3аминотиено2,пиридинов
2.4.3. Синтез Зцианопиридил2сульфонилхлоридов и замещнных сульфониламидов
2.5. Взаимодействие моно и дихлорникотинонитрилов с фенолами и синтез замещнных 2феноксиникотинамидов и Ыцианопиридилокси2фенилкарбокс и сульфониламидов
2.5.1. Взаимодействие хлорникотинонитрилов с 4хлорфенолом,
3аминофенолом и гидрохиноном.
2.5.2 Синтез замещнных хлорфеноксиникотинамидов
2.5.3 Синтез Кцианопиридилокси2фенилкарбокс
и сульфониламидов.
2.6 Взаимодействие монои дихлорникотинонитрилов с гидроксиламином и синтез Озамещнных пиридил3амидоксимов и ,2,4оксадиазолил3пиридинов
2.7 Биологическая активность синтезированных соединений.
2.7.1 Антидотная активность.
2.7.2 Рострегулирующая активность.
2.7.3 Противомикробная активность.
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1 Методы анализа
3.2 Методы синтеза
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ


Одним из основных методов синтеза 3цианопиридонов являются реакции конденсации 1. Обычно в реакциях конденсации участвуют алифатические нитрилы, содержащие активную метиленовую группу Ркетонитрилы, малононитрил, цианоуксусный эфир, и т. Рдикетоны и т. Нами рассмотрены конденсации, приводящие к получению 3цианопиридонов с одной или двумя гидроксильными группами в цикле. В ряду моногидроксизамещнных никотинонитрилов в литературе описаны производные, содержащие гидроксильную группу в положениях 2 или 4 пиридинового цикла, причм наиболее широко представлены способы получения 4,6диметил3цианоИпиридона I. Он может быть получен с выходом при кипячении ацетилацетона и этилцианоацетата с использованием ацетата аммония 5 или гидроксиламина 6 в качестве катализатора

Этилцианоацетат может быть заменн малононитрилом 7, 8 или цианоацетамидом 3, 9. В работе описаны способы синтеза 3цианопиридонов с участием Ренаминокарбонильных соединений. О
Реакцию проводят в тетрагидрофуране при С в присутствии триэтиламина с выходом целевого продукта. Описанные в литературе способы синтеза 3цианоНпиридонов характеризуются невысокими выходами. В ряду дигидроксизамещнных производных никотинонитрила довольно разнообразно представлены способы синтеза 6гидрокси4метил3цианоНпиридона XIV. Реакция рпиперидиноэтилкротоната XVI с цианоацетамидом протекает в мягких условиях в спирте при комнатной температуре образуется пиперидиниевая соль 6гидрокси4метил3цианоНпиридона XVII, которая под действием соляной кислоты гладко превращается в соответствующий пиридон XIV с выходом . Реакции конденсации, приводящие к синтезу 2,4 и 4,6дигидроксизамещнных никотинонитрилов не представляют практического интереса изза низких выходов, в то время как эфиры никотиновых кислот аналогичного строения могут быть получены с удовлетворительным выходом . ДМА реакция требует более жстких условий проведения 0 С, автоклав. Время взаимодействия 4,6диметил3цианоНпиридона I с фосфороксихлоридом в присутствии ДМА сокращается до 1ч . Введение галогена в положение 5 пиридинового цикла 3цианопиридонов возможно с помощью элекрофильных агентов . Лгкость электофильного замещения зависит от характера и количества заместителей, присутствующих в молекуле пиридона. Наличие гидрокси и аминогрупп у последних в значительной степени облегчает процесс замещения . Молекула 3циано4,6диметилНпиридона гладко хлорируется избытком сульфурилхлорида в среде тетрахлорметана . Реакция проходит при температуре кипения смеси компонентов за ч с выходом продукта замещения
н
XXV выход ,
н
6Гидрокси4метил3цианоНпиридон хлорируется в очень мягких условиях даже при температуре С в молекулу входят два атома хлора с образованием смеси изомеров
СС. С, чЛ. ЕЮН с
НО о7. Хлорзамещнные никотинонитрилы, являясь полифункциональными соединениями, представляют интерес как полупродукты для синтеза разнообразных производных пиридина. Хлорникотинонитрилы вступают в реакции с участием цианогруппы и взаимодействуют с Ы, 8 и Онуклеофилами с разрывом связи С С1. Наличие электроноакцепторной цианогруппы в положении 3 делает атомы хлора в положениях 2 и 6 подвижными и существенно облегчает возможность их замещения на различные нуклеофильные группировки. В числе реакций нуклеофильного замещения атомов хлора в 2хлорникотинонитрилах на Ынуклеофилы наиболее изученными являются реакции взаимодействия с аминами. Многочисленные продукты замещения сами обладают различными видами биологической активности от фармакологической до широкого спектра пестицидной , а также активно исследуются в качестве предшественников в синтезе конденсированных гетероциклических систем ,, новых дисперсных азокрасителей и других веществ с полезными свойствами. Согласно литературным данным ,, реакции 2хлорникотинонитрила, не содержащего в пиридиновом цикле других заместителей, с аминами чаще всего осуществляют путм сплавления реагентов без использования растворителей. Соотношение исходных компонентов колеблется от эквимолярного с использованием триэтиламина в качестве акцептора хлороводорода до десятикратного и более избытка амина.