Синтез и модификация амино- и гидроксихлоринов

• Автор: Мальшакова, Марина Вячеславовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Иваново
• Количество страниц: 129 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Условные обозначения и тривиальные названия природных хлоринов 4 Введение

Глава 1. Литературный обзор. Синтез и химическая модификация аминои гидроксипроизводных хлорофиллов.

1.1. Получение гидроксихлоринов и их химическая модификация.

1.1.1. Реакции присоединения к винильной группе.

1.1.2. Реакции окисления винильной группы.

1.1.3. Восстановление карбонильных групп.

1.1.4. Реакции этерификации.

1.1.5. Синтез амидных производных.

1.1.6. Окислительные превращения экзоцикла Е.

1.1.7. Окисление пиррольных колец хлоринового цикла.

1.1.8. Введение гидроксигрупп на периферию хлоринового цикла посредством гликозилирования
1.2. Получение аминохлоринов и их химическая модификация.
1.2.1. Реакции замещения по винильной группе.
1.2.2. Реакции этерификации.
1.2.3. Синтез амидных производных.
1.2.4. Синтез и модификация аминохлоринов с фрагментами этилендиаминтетрауксусной кислоты и ее аналогов.
1.2.5. Восстановительное аминирование карбонильных групп.
1.3. Препаративное получение некоторых производных хлорофилла. Заключение
Г лава 2. Обсуждение результатов.
2.1. Получение производных хлорофилла.
2.1.1. Получение метилфеофорбида а.
2.1.2. Синтез гидрокси и аминохлоринов.
2.2. Химическая модификация гидрокси и аминопроизводных хлорина е6 с использованием реакций гидрокси и аминогрупп.
2.2.1. Алкилирование аминохлоринов бензилхлоридом.
2.2.2. Синтез хлоринов с удаленной винильной группой.
2.2.3. Синтез карборанилхлоринов.
2.2.4. Ацилирование амино и гидроксигрупп производных хлорина б. Глава 3. Экспериментальная часть.
3.1. Приборы и реактивы.
3.2. Эталонные соединения.
3.3. Получение метилфеофорбида а.
3.4. Получение пирофеофорбида а.
3.5. Синтез амидов хлорина е6.
3.6. Синтез ди и триаминохлоринов.
3.7. Алкилирование аминохлоринов бензилхлоридом.
3.8. Синтез хлоринов с удаленной винильной группой.
3.9. Синтез карборанилхлоринов.
3 Синтез коньюгатов хлоринов с изостевиолом.
Выводы
Список использованной литературы


Присоединение к молекуле природного хлорина соответствующего фармакофора может дать соединение направленного действия, избирательно поражающее злокачественное новообразование. Кроме того, сочетание в одной молекуле двух и более фармакофоров может привести не только к усилению уже известных активностей вещества, но и к возникновению новых. Спектральные характеристики природных хлоринов и их низкая темновая токсичность позволяют считать эти соединения так же потенциальными ФС для фотодинамической стерилизации донорской крови. Кроме того, природные хлорины зачастую являются практически безальтернативными исходными соединениями для синтеза несимметричных хлоринов и порфиринов синтез таких соединений, исходя из пиррола и его производных, зачастую более сложен, чем получение таких соединений из хлорофилла и его ближайших производных. Таким образом, изучение химических превращений природных хлоринов и разработка методов их химической модификации представляет интерес, как с точки зрения фундаментальной науки, так и с практической точки зрения. Нель исследования. Целью настоящей работы является разработка методов введения на периферию хлоринового макроцикла фрагментов биологически активных молекул, фармакофорных групп и других заместителей. Научная новизна работы и практическая значимость. С высокими выходами синтезированы амидные производные хлорина е, содержащие в молекуле одну, две и три аминогруппы, а так же хлорины, содержащие аминогруппы, присоединенные к хлориновому циклу мостиками различной длины. На примере синтеза ряда полифункциональных хлоринов показана возможность использования реакций алкилирования и ацетил и рования периферических гидроксильных и аминогрупп амидных производных хлорина Сб для введения дополнительных заместителей на периферию хлоринового цикла. Варьирование длины спейсера, присоединяющего аминогруппу, позволяет регулировать расстояние, на котором располагается вводимый на периферию хлоринового цикла фрагмент. В результате впервые синтезированы хлорины, содержащие на периферии хлоринового цикла один или два фрагмента дитерпеноида изостевиола потенциальные ФС для терапии онкологических и вирусных заболеваний. Получены новые производные хлорина б, содержащие в молекуле карборановый фрагмент потенциальные препараты для совместного применения ФДТ и БНЗТ злокачественных новообразований. ФС для фотодинамической стерилизации крови. Предложенный в настоящей работе подход к введению дополнительных заместителей на периферию хлоринового цикла может быть распространен на синтез других полифункциональных хлоринов. К настоящему времени накоплен обширный материал по химическим превращениям хлорофиллов и их производных. Природные хлорины были использованы для синтеза биологически активных веществ и модельных соединений. Кроме того, большое количество химических превращений хлорофиллов и их производных было выполнено при установлении строения хлорофилла. Обширная информация по химическим превращениям производных хлорофиллов содержится в работах 1. Для введения различных заместителей на периферию хлоринового макроцикла используются реакции пропионатной группы 18, винильной группы 9 и реакции экзоцикла производных хлорофиллов . Кроме того, для химических превращений активно используют реакции карбонильных групп как уже имеющихся в исходных хлоринах, так и дополнительно введенных на периферию макроцикла окисление винильной группы, формулирование по ВильсМейеру и др. А также, для введения дополнительных заместителей широко используется получение производных угольной кислоты , . Введение амино и гидроксигрупп в молекулы производных хлорофилла во многих случаях ведет к увеличению тропности этих соединений к злокачественным новообразованиям. Кроме того, эти группы удобны для химической модификации и введения различных фрагментов на периферию порфиринового макроцикла. В настоящем обзоре рассматриваются методы введения амино и гидроксигрупп в молекулы производных хлорофилов и использование различных реакций с участием этих групп для химической модификации периферии макроцикла.