Синтез и изучение водорастворимых производных природных порфиринов

• Автор: Тулаева, Людмила Анатольевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Иваново
• Количество страниц: 164 с. : ил.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Мезозамещенные водорастворимые порфирины

1.2.1. Водорастворимые производные иорфиринов как фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии рака
1.2.2. Водорастворимые производные порфиринов, содержащие разнообразные ионизированные группы
1.2.3. Водорастворимые производные порфиринов, содержащие ковалентно связанные остатки аминокислот
1.2.4. Водорастворимые производные порфиринов, содержащие ковалентно связанные остатки сахаров

1.2.5. Водорастворимые порфириннуклеозиды.

1.2.6. Водорастворимые конъюгаты порфиринов с прочими биомолекулами

1.2.7. Водорастворимые производные хлоринов и бакгериохлоринов.

1.2.8. Производные хлоринов и бакгериохлоринов, содержащие ионизированные группы.

1.2.9. Производные хлоринов и бактериохлоринов, содержащие ковалентно связанные остатки аминокислот
1.2 Производные хлоринов и бактериохлоринов, содержащие ковалентно связанные остатки сахаров
1.2 Нуклеозидныс производные хлоринов и бактериохлоринов
1.2 Конъюгаты хлоринов и бактериохлоринов с прочими
биомолекулами.
1.3. Получение амидных производных.
1.4. Иммобилизация порфиринов на полимеры с целью получения водорастворимых соединений.
1.4.1. Некоторые характеристики использованных полимеров
носителей.
Глава 2. Обсуждение результатов
2.1. Получение производных хлорофилла
2.1.1. Получение карбоксифорбинов.
2.1.2. Синтез амидов хлорина е6.
2.1.2.1. Синтез Иметил амид и Ы2гндроксиэтиламид,диметиловых эфиров хлорина е.
2.1.2.2. Синтез Н,Ыди2гидроксиэтиламид,диметилового эфира хлорина е
2.1.3. Синтез и реакции цинкового комплекса метилфсофорбида а.
2.2. Получение и гидрофилизация карбоксихлоринов
2.2.1. Гидролиз сложноэфирных групп амидов хлорина Сб
2.2.2. Гидрофилизация карбоксихлоринов с использованием ТРИСа.
2.3. Синтез водорастворимых производных гемина
2.3.1. Оптимизация условии синтеза
2.3.2. Изучение строения гндрофилизированных производных гемина.
2.3.3. Синтез, изучение структуры и свойств полимерных производных
2.3.3.1. Получение полимерных комплексов водорастворимых производных гемина
2.3.3.2. Изучение системы гемин полимер методом диализа.
2.3.3.3. Определение молекулярной массы полимерных комплексов гемина
2.3.3.4. Исследование полимерных комплексов гемина
2.4. Обсуждение результатов оценки первичной биологической и радиозащитной
активности водорастворимых соединений гемина и полимерных комплексов на их
основе.
Глава 3. Экспериментальная часть
3.1. Приборы и реактивы.
3.2. Хроматографическое исследование синтезированных соединений
3.3. Эталонные соединения
3.4. Получение метилфеофорбида а.
3.5. Выделение 2гидроксиметилфеофорбида а.
3.6. Синтез карбоксихлориновЮЗ
3.7. Синтез амидов хлорина е
3.8. Синтез и реакции цинкового комплекса мстилфеофорбида а
3.9. Гидролиз амидов хлорина Сб
3 Синтез Ыметиламид, Ы2гидроксиэтиламид мстиловых эфиров хлорина е
3 Гидрофилизация карбоксихлоринов с использованием ТРИСа
3 Получение водорастворимых соединений гемина.
. Синтез водорастворимых полимерныхкомплексов гемина
3 Изучение строения гидрофилизированных производных гемина
.Установление мольного соотношения компонентов в водорастворимых соединениях гемина
. Изучение растворимости производных гемина.
. Определение вязкости полимерных комплексов
. Исследование поликомплексов методом ультрацентрифугирования
. Изучение иммобилизатов методом диализа
Выводы.
Список использованной литературы


Стерически затрудненные водорастворимые порфирины представляют особый интерес. Получен порфирин 3, железный комплекс которого не образует оксодимеров. Интересно отметить, что первоначально этому порфирину по аналогии с соединением 1 была приписана структура с сульфогруппами в положениях фенильных колец, и лишь тщательное изучение ПМРспектров позволило точно установить структуру 2 . Известны сульфопроизводные лезотетраалкилпрофиринов. Например, сульфирование лцзотетрадециленилпорфирина с выходом приводит к поверхностноактивному водорастворимому порфирину 3 1. В качестве сульфирующего агента может быть использован и олеум. Вг Н3СГН
Порфирины с сульфогруппами в орто или леиаположениях фенильных колец можно получить по реакции Ротмунда из соответствующих замещенных, бензаальдегидов. Так Трайбс, исходя из натриевой соли 2сульфобензальдегида, получил лезотетра2сульфофенилпорфирин 5 с выходом 3. МзоТетра3,5дисульфофенилпорфирин 6 образуется с выходом до при реакции соответствующего альдегида с пирролом в воде. К сожалению, Бек и Рабаи, исследовавшие эту реакцию, определяли выход спектрофотометрически, не выделяя соединение 7 из реакционной смеси 4. Трудностей выделения сульфокислотных производных тетрарилпорфиринов можно избежать, получая последние гидролизом соответствующих сульфохлоридов 8, которые образуются при реакции ТФП с хлорсульфоновой кислотой при комнатной температуре 5. Хлорсульфирование лезотетра2,6дихлорфенилпорфирина в этих условиях дает смесь моно, ди и три4хлорсульфонильных производных. Необходимо отметить, что впервые сульфогалогениды ТФП были получены взаимодействием пиррола с лфторсульфонилбензальдегидом, а также при обработке хлористым тионилом суспензии аммониевой соли тетраясульфофенилпорфирина в ДМФА 5, 6. Сульфогруппы могут быть введены также и в пиррольные положения порфиринового макроцикла. Так авторами работы 7 получено соединение П, железный комплекс которого проявляет каталитическую активность в реакции окислительного расщепления 1,2диметоксиаренов. Растворимость в воде порфиринам придают не только сульфокислотные функциональные группы. Так, например, авторы работы 8 получили
ЭОзН
водорастворимые порфирины, исходя из мезотстрап тиометилфенилпорфирина, превратив его в сульфониевую соль . Ме э СЮ4 Е
В отличие от сульфокислот, карбоксильные производные порфиринов растворимы лишь при выше 5. В более кислых растворах диссоциация карбоксильных групп подавляется, что приводит к осаждению порфиринов. Впоследствии авторами работы было показано, что образуется с хорошим выходом по реакции Ротмунда из пиррола и якарбоксибензальдегида. Изомеры порфирина с карбоксильными группами в мета и ортоположениях бензольных колец получены гидролизом соответствущих нитрилов или эфиров . Соединение получено конденсацией пиррола с формилундециловой кислотой 9. В последнее время широкое развитие получили исследования порфиринбороновых кислот. Так, ТФП, замещенный по цдяположениям бензольных колец остатками бороновых кислот, и его железный комплекс в виде роксодимера в щелочных ратворах показывают экстраординарное сродство и селективность к глюкозе и галактозе за счет образования эфиров борной кислотыс гидроксильными группами сахаров . Углеводные фрагменты не только придают порфиринам способность растворяться в воде, но и повышают сродство к раковым клеткам и увеличивают время жизни в плазме клетки . Поэтому синтез порфиринов с углеводными заместиелями очень интересен с точки зрения использования в фотодинамической терапии рака. Недавно итальянские исследователи сообщили о синтезе Сгликоконъюгированных порфиринов взаимодействием пиррола и 2,изопропилиденОглицеральдегида при комнатной температуре в условиях равновесной реакции Ротмунда, разработанной Линдсеем. Гликолизированные производные порфиринов, в которых углеводный остаток связан с макроциклом через заместители в фенильных кольцах, гораздо более многочисленны. В качестве примера можно привести работу Хомбрехера, получившего гликолизированный порфирин в виде сложного эфира лезотетраякарбоксифенилпорфирина .