Синтез замещенных бензамидов, бензотиазинов и хиноксалинов с использованием галогензамещенных бензойных кислот и их ближайших структурных аналогов

• Автор: Трифиленков, Андрей Сергеевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 208 с.

ВВЕДЕНИЕ
Настоящая диссертационная работа посвящена синтезу обширного ряда различных производных замещенных бензамидов, бензотиазинов, хиноксалинов и изоиндолинов с использованием в качестве исходного реагента галогензамещенных нитробензойных кислот.

Актуальность

Не ставя своей задачей исчерпывающий анализ описанных в литературе многочисленных примеров использования НФБК в качестве реагента для комбинаторного синтеза, автор попытался осветить наиболее характерные и актуальные методы из публикаций последнего десятилетия. Следует отметить, что большинство комбинаторных библиотек, синтезированных на основе Знитро4фторбензойной кислоты, получены твердофазным синтезом. Первый пример такого рода представлен на схеме 1. На первом этапе полимерносвязанную НФБК 1. Нитрогруппу последнего восстанавливали действием системы 2пКН4С1 в метаноле, получая диамин 1. Циклизация этого соединения под действием 5 экв. Вероятно, реакция протекает в два этапа на первом триметилортоформиат взаимодействует с первичной аминогруппой, образуя интермедиат 1. Снятие с полимерной подложки осуществляли путем обработки метилатом натрия в метаноле. При помощи описанной схемы была получена библиотека целевых бензимидазолов 1. По данным высокоэффективной жидкостной хроматографии ВЭЖХ, чистота полученных соединений после отщепления от полимера составляла . МаОСН,
Схема 1. Синтез бензимидазолов. Сходная схема была осуществлена в другой работе для синтеза 2замещенных бензимидазолов схема 1. Полимерносвязанный диамин 1. ЛЧчпосзащищенными аминокислотами в присутствии смеси реагентов гексафторфосфата бромтямспирролидинофосфония РуВгоР и диизопропилэтиламина РЕА. Полученный в результате карбоксамид 1. Удаление Ртосзащиты осуществляли под действием пиперидина и метилпирролидона ЫМР, после чего свободную аминогруппу ацилировали карбоновой кислотой в присутствии гидроксибензотриазола НОВО и Э1РЕА. Полученные карбоксамиды 1. Схема 1. Синтез 1,2,5тризамещенных бензимидазолов. Ключевыми реагентами в обеих представленных схемах 1. Взаимодействие подобных диаминов с производными угольной кислоты приводит к соответствующим бензимидазолонам. Так, например, реакция диамина 1. Последний затем алкилировали действием метилиодида в присутствии гидрида натрия, а полученный И13диалкилированный интермедиат 1. В результате с высоким суммарным выходом получали финальный продукт 1 Авторы работы отмечают, что разработанный метод пригоден для синтеза комбинаторных библиотек соединений . Схема 1. Синтез 1,3,5тризамещенныхбензимидазолонов. Аналогичная схема была осуществлена в другой работе той же группы исследователей для получения дизамещенных бензимидазолонов схема 1. Диамин 1. В результате с высоким общим выходом была получена библиотека целевых продуктов
Схема 1. Синтез 1,5дизамещенных бензимидазолонов. Вместо трифосгена в качестве реагента при реакциях с 1,2диаминобензолами, приводящих к получению соответствующих бензимидазолонов, может служить дисукцинимидокарбонат ЭЗС 9. Так, взаимодействие ЭБС с диамином 1. Ал копирование последних алкилбромидами в присутствии гидрида натрия позволяло получить Ы,Ы3диалкилированные соединения, отщепление которых с полимерной подложки осуществляли путем обработки трифторуксусной кислотой, получая финальные продукты
з4
,
СН2С
ИНа
И
о. СР3СООН
1. Схема 1. Синтез 1,3,5тризамещенных бензимидазолонов. Аналогичным способом, путем взаимодействия 1,2диаминобензолов с тиокарбонильными реагентами, могут быть получены соответствующие бензимидазол2тионы схема 1. Так, в работе диамин 1. Реакция с тиофосгеном протекает быстро примерно за 2 часа и не требует нагревания, в то время как реакция с тиокарбонилдиимидазолом СБшг требует повышенной температуры и полностью проходит за 3 дня. Однако последний реагент более безопасен, и, как следствие, предпочтителен для использования. Полученные таким образом бензимидазол2тионы являются ценными синтетическими интермедиатами для синтеза соответствующих 2алкилтиобензимидазолов. Так, в той же работе было показано, что взаимодействие соединений 1. Ы3алкилирования, как в случае с бензимидазолонами см. Целевые соединения 1. Аналогичные схемы получения соединений 1. СН2С,
О
ТНР, ЕЫ
, V
1. Ро I
гл 7Ч
ОСН3 1. ГЛ ГЧ
1. СН3ОН кат. КСМ
1. Схема 1. Синтез бензимидазол2тионов и 2алкилтиобснзимидазолов. Одной из модифицированных вариаций этого же метода служит схема синтеза 2алкилтио5карбамоилбензимидазолов схема 1. Она отличается от схемы 1.