Синтез и исследование β-D-ксилофуранозилпиримидиновых нуклеозидов

• Автор: Петрова, Марина Анатольевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 130 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. СИНТЕЗ ОСИЛОФУРАНОЗИЛНУКЛЕОЗИДОВ.

1.1. Синтез рВксилофу ранозильных нуклеозидов.

1.1.1. Введение защитных групп в молекулу Оксилозы

для использования в синтезе нуклеозидов

1.1.2. Метод КенигсаКнорра

1.1.3. Метод сплавления

1.1.4. Метод ХильбертаДжонсона и его модификации

1.1.5. Синтез р1ксилофуранозильных нуклеозидов модификацией углеводного фрагмента.

1.2. Синтез ануклеозидов на основе Эксилозы
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез рПксилофуранозилнуклеозидов прямой конденсацией производных урацила с защищенными
Оксилофуранозидами
2.2. Разработка технологичного способа получения 3дезокси2,3дидегидротимидина ИД и
ЗдезоксиЗазидотимидина АЗТ.
2.3. Гликозилирование 5окси6метилурацила.
2.4. Синтез ациклонуклеозидов на основе 6метилурацила
2.5. Структура 1рЕксилофуранозилурацила.
2.6. Конформационный анализ структуры 1р4ксилофураиозилурацила с использованием квантовохимических расчетов.
2.7. Результаты некоторых биологических испытаний
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 0 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему Синтез ксилофуранозилнуклеозидов глава 1, обсуждения результатов глава 2, экспериментальной части глава 3, выводов, списка литературы 3 наименования и приложения. Выражаю глубокую признательность д. Абдрахманову И. Б. и к. Мустафину А. Г. за всестороннюю помощь и поддержку в работе, а так же благодарность к. Спирихину I. Фатыхову . Зарудию Ф. Э. за научные консультации в исследовании иммунотропной активности синтезированных соединений. Известно, что многие модифицированные по углеводному фрагменту нуклеозиды проявляют высокую биологическую активность 13. Некоторые модифицированные аналоги нуклеозидов в настоящее время применяются в медицине в качестве противовирусных, противовоспалительных и противоопухолевых препаратов 4,5. Использование Эксилозы в синтезах таких соединений вследствие ее доступности и ряда особенностей структуры является перспективным. Вопервых, конденсация ацилированной Эксилофуранозы с силилированными нуклеиновыми основаниями приводит к раномерам нуклеозидов, вовторых, на стадии подготовки моносахарида к конденсации можно вводить различные защитные группы, которые позволяют осуществить их селективное удаление, что является решающим фактором в многостадийных синтезах практически важных соединений. Следует также отметить, что нутслеозиды, содержащие ксилофуранозный фрагмент, являются биологически активными соединениями 3,6,7. Данный обзор посвящен рассмотрению методов синтеза нуклеозидов на основе Эксилофуранозы и их превращениям. До настоящего времени работ, обобщающих многочисленные литературные данные по получению РБксилофураиозилнуклеозидов и их модификации, не было. Нуклеозиды обычно получают такими известными методами как КенигсаКнорра метод тяжелых металлов, сплавления, ХильбертаДжонсона и его различными модификациями. Эти методы используются и для синтеза рЭксилофуранозильных нуклеозидов с традиционными нуклеиновыми основаниями 15 и их производных. Я Н 1 Я СНз 2. Синтез рИксилофуранозильных нуклеозидов. Введение защитных групп в молекулу Бксилозы для использования в синтезе нуклеозидов. Для использования Эксилозы в качестве углеводной компоненты при получении пиримидиновых и пуриновых нуклеозидов проводят ряд превращений с целью защиты гидроксильных групп 8. В, В2 Вз Ас, X Вг В Ас ВВг . Метод КенигсаКнорра. Метод заключается в конденсации ацилированного галогенида Иксилозы с хлорртутными производными пуринов и ртутными производными пиримидинов , . Достоинством метода является возможность стереохимического контроля реакции, что обеспечивает получение рнуклеозидов. НС с количественным выходом , , а конденсация галогенида Оксилозы с дитиминилртутью не требует избытка реагентов и протекает довольно быстро 0. Р0Ксилофуранозилтимин 2 получен конденсацией 2,3,5триОбензоилОксилофуранозилгалогенидов , с дитиминилртутью
9. Конденсация хлорида с соединением в толуоле дает ЗтриОбензоилРЭксилофуранозилтимин с ным выходом. Использование бромида в этой реакции приводит к нуклеозиду с ным выходом. Дебензошшрование действием ИН3 в С2Н5ОН проходит с количественным выходом с образованием 1рЭксилофуранозилтимина 2 . В2о
ИНз
При использовании в реакции монохлорртутного производного цитозина соответствующий нуклеозид не образуется . Поэтому был найден другой подход, в котором используется Ыацетилцитозин . В отличие от тимина, Ыацетилцитозин не образует дипиримидилртутных или монохлорртутных производных, продукт содержит ртуть и пиримидин в соотношении 11. Если точно соблюдать это соотношение и принять необходимые меры для того, чтобы не произошло удаления ацетильной группы, ртутная соль Ыацетилцитозина получается с количественным выходом. Конденсация соединения с хлоридом дает с высоким выходом продукт . При использовании бромного аналога этот продукт образуется с несколько меньшим выходом. Обработкой соединения с помощью ИНз в С2Н5ОН получен 1 РИксилофуранозилцитозин 3 с ным выходом.