Новые методы модификации стероидов с помощью реакций кросс-сочетания

• Автор: Латышев, Геннадий Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.03, 02.00.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 174 с. : ил.

Оглавление

Список использованных в работе обозначений

Введение.

Обзор литературы

1. Реакция СузукиМийауры закономерности и современные варианты

1.1. Каталитический цикл реакции Сузуки.

Закономерности реакции Сузуки .II

1.3. Катализаторы в реакции Сузуки

1.4. Никель катализируемая реакция Сузуки.

2. Реакции кросссочетания в химии стероидов.

2.1. Реакция Сузуки.

2 2. Реакция Соногаширы.
2 3. Реакция Стилле.
2.4. Реакция Негиши
2.5. Реакция Хека.
Обсуждение результатов.
1. Синтез галогенстероидов.
1.1.4 и ббромпроизводные стероидов
1.2. Синтез 3 и иодстероидов.
2. Арилирование хлор и бром Д43кетостероидов.
2.1. Арилирование хлормадинонацетата
2.2. Арилирование 4бромстероидов
. Арилирование 6бромД4 63кетостероидов
2 4. Синтез 6арилД4стероидов.
3. Алкинилирование 6бромстероидов.
4. Арилирование 3 и иодстероидов
5. Бензилирование и алкилирование галогенстероидов.
6. Биологическая активность полученных соединений
Экспериментальная часть.
1. Очистка растворителей
2. Синтез исходных соединений.
2.1. Синтез 4бром стероидов.
2 2. Синтез 6замещенных стероидов
2 3 Синтез 3 и галогенстероидов.
2 4. Синтез Ытозил индол3илборной кислоты.
3. Кросссочетание 4 и 6галогенстероидов с арилборными кислотами
3.1. Арилирование аацетокси6хлорпрегна4,6диен3,дион.
3.2. Арилирование 4бромстероидов
3.3. Арилирование 6бромандроста4,6дисн3,диона
3 4. Арилирование аацетокси6бромпрегна4,6диен3,диона.
3.5. Синтез 6арилД4стероидов
4. Кросссочетание 6бромстероидов с терминальными ацетиленами
4.1. Алкинилирование 6бромЗ метоксиандроста3,5диенона.
4.2. Алкинилирование 6бромандроста4,6диен3,диона.
5. Кросссочетание 3 и иодстероидов с арилборными кислотами.
5.1. Арилирование галогенстероидов
5.2. Арилирование гидроксиЗиодандроста3,5диена
6. Кросссочетание галогенстероидов с цинкорганическими соединениями
6.1. Получение гпорганических соединений
6 2. Алкилирование 6бромстероидов.
6 3, Бензилирование 3иодстероидов.
. Алкилирование иодандроста4,диен3она.
Выводы.
Список литературы


Поэтому подавление биосинтеза этих гормонов путем ингибирования соответствующих ферментов является одним из путей достижения прогресса в клинике таких распространенных заболеваний как рак молочной железы, яичников, простаты и некоторых других. За последние лет были синтезированы различные производные стероидов, проявляющие ингибирующее действие по отношению к ароматазе и 5аредуктазе, ответственных за накопление эстрогенов и андрогенов в организме человека 1. Для синтеза таких производных были широко использованы методы классической органической химии. Сравнительно недавно в химии стероидов начал использоваться новый, предоставляющий широкие синтетические возможности метод модификации стероидного скелета, основанный на реакциях кросссочетания 2. Однако, круг используемых в таких реакциях стероидных субстратов был крайне ограничен. В первую очередь это связано с использованием в качестве субстратов трифлатов енолов соответствующих кетостероидов, что практически не позволяло вводить заместители в положения стероида, отличные от 3его и го. В связи с этим, разработка новых методов модификации стероидов, основанных на использовании реакций кросссочетания галогенстероидов, катализируемых комплексами переходных металлов, с целью синтеза соединений, обладающих потенциальной фармакологической активностью, является актуальной и практически важной задачей. В результате проведенных исследований был разработан удобный метод синтеза ранее практически не известных 4 и 6арилстероидов ряда андростана и нрегнана с помощью Рбкатализируемой реакции СузукиМийауры. В отличие от традиционных подходов к синтезу таких соединений, предложенный метод позволяет легко вводить функциональнозамещенные арильные и гетарильные группы в стероиды. Впервые показано, что коммерчески доступный неактивированный хлорстероид хлормадинонацетаг, имеющий атом хлора у эр2 атома углерода, может быть с успехом введен в реакцию СузукиМийауры. Ключевым условием, позволяющим добиться высоких выходов арилстероидов является использование в качестве катализаторов комплексов палладия с бидентатными лигандами. Впервые предложен простой и удобный способ синтеза 6арил3кетоД4стероидов, содержащих арильную группу, связанную с 8р3гибридизованным атомом углерода, основанный на реакции СузукиМийауры енолэфиров 6бромЗкетостероидов с арилборными кислотами. Данный метод позволяет избежать использования в реакциях кросссочетания малостабильных 6бромД4стероидов, имеющих атом брома в аллильном положении, а также является значительно более эффективным и универсальным, чем известные некаталитические методы синтеза подобных соединений. Оптимизированы условия проведения реакции СузукиМийауры 3 и иодстероидов. Предложенный метод позволяет значительно увеличить выходы соответствующих арилированных стероидов. Найденные условия были использованы для синтеза широкого круга 3арилстероидов. Разработан эффективный метод синтеза 6алкинилзамещенных производных андростана с помощью Рбкатализируемой реакции СоногаширыХагихары. Показано, что использование в качестве сокатализатора АС1 в присутствии пиперидина и воды позволяет значительно увеличить активность каталитической системы. Изучена возможность использования реакции Негиши для введения бензильных и алкильных групп в стероиды. Разработанный протокол позволяет в исключительно мягких условиях получать 3 и ббензил и алкилзамещенные стероиды с высокими выходами. Литературный обзор состоит из двух частей. Первая часть посвящена реакции СузукиМийауры. Особое внимание уделено современной начало г литературе, посвященной разработке новых высоко эффективных катализаторов реакции. Во второй части литературного обзора описаны известные случаи реаций кросссочетания стероидов. Основное содержание работы изложено в публикациях 3. Материалы диссертации доложены на международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам Ломоносов Москва, , на конференции Фундаментальные науки медицине Москва, , на 3м московском международном конгрессе Биотехнология состояние и перспективы развития Москва, , на й конференции по изопреноидам, Польша, . Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований грант 5 и Российской Академии Наук программа ЮОХН.