Синтез производных бетулина, глицирретовой и левопимаровой кислот, обладающих противовирусной, гепатопротекторной и противоязвенной активностью

• Автор: Флехтер, Оксана Борисовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 418 с. : ил.

Введение
Глава 1. Литературный обзор Растительные терпсноиды в качестве лекарственных препаратов достижения и перспективы
Введение

1.1. Лекарственные препараты на основе сесквитерпеноидов

1.1.1. Артемизинины

1.1.2. Арглабин

1.2. Лекарственные препараты на основе дитерпеноидов

1.2.1. Таксол и его производные

1.2.2. Форсколин

1.2.3. Сульфодегидроабиетиновая кислота экабет

1.3. Лекарственные препараты на основе тритерпеноидов

1.4. Фармакологические перспективы терпеноидов
1.4.1. Разработка препаратов на основе дитерпеноидов
1.4.2. Разработка препаратов на основе тритерпеноидов
Заключение
Глава 2. Обсуждение результатов
Введение
2.1. Синтетические трансформации тритерпеноидов олеананового и лупанового типа с сохранением нативного скелета
2.1.1. Синтез ацилатов и гидрокси, Зоксиминотритериеноидов
2.1.2. Стереоселективный синтез тритерпеновых 2дезоксиагликозидов гликальным методом
2.1.2.1. Синтез тритерпеновых 2дезоксиагликозидов в присутствии йодсодержащих активаторов
2.1.2.2. Синтез тритерпеновых 2дезоксиагликозидов в присутствии системы катионит УВг
2.1.3. Синтез амидов, уреидов, карбаматов и Мбензальгидразидов бетулоновой КИСЛОТЫ и ее производных Ю
2.1.4. Синтез тритерпеновых аналогов стероидного антибиотика скваламина
2.1.5. Селективное окисление бетулина и его производных
2.1.5.1. Стереоспепифичное эиоксидирование двойной связи и хемоселективное окисление гидроксигрупп тритерпеноидов ряда лупена диметилдиоксираном
2.1.5.2. Окисление бетулина и моноацетатов бетулина активированным диметилсульфоксидом
2.1.5.3. Хемоселективное окисление тритерпеновых спиртов гипохлоритом натрия
2.2. Синтетические трансформации тритерпеноидов олеананового и лупанового типа с изменением скелета
2.2.1. Трансформации в цикле А бетулина синтез гетероциклических и С2произвошых
2.2.2. Синтез производных мороновой кислоты из оксоаллобетулона
2.2.3. Синтез и превращения нор и секотритерпеноидов
2.2.3.1. Синтез ,динор4ен3онпроизводного 0,эпоксиолеанана
2.2.3.2. Синтез и превращения Атриснортритерпеноидов
2.2.3.3. Синтез 4,5секотритерпеноидов и стабильных озонидов на основе
аллобетулина
2.2.3.4. Новое направление скелетной трансформации цикла Е лунановых тритерпеноидов
2.3. Синтетические трансформации производных левопимаровой кислоты
2.3.1. Синтез и строение хинонимаровой и хлорхинонимаровой кислот
2.3.2. Синтез дитерпеновых ацилатов гидроксидигидрохинопимаровой кислоты
2.3.3. Модификация карбоксильной группы хинопимаровых кислот синтез амидов, конъюгатов с аминокислотами, уреидов
2.3.4. Синтез гетероциклических производных циклопентанонпимаровой кислоты
Глава 3. Результаты фармакологических испытаний производных бетулина, глицирретовой и хинонимаровой кислот
3.1. Противовирусная активность производных бетулина
3.2. Гепатопротекторная, противоязвенная, противовоспалительная активность, влияние на репаративную регенерацию кожи
3.3. Фармакологические испытания диникотината и бисгемифталата бетулина
3.4. Противовоспалительная и противоязвенная активность производных хинопимаровой кислоты
Г лава 4. Экспериментальная часть
Таблица физикохимических свойств соединений
Таблица спектров ЯМР соединений
Выводы
Список литературы


Активность модифицированных по кольцу аналогов незначительно уменьшалась при ацилировании по положению С7. Удаление ацетильной группы при СЮ слегка уменьшало способность ингибировать объединение микротрубочек и цитотоксичность. В то же время большая активность Таксотера по сравнению с таксолом говорит о совместном влиянии боковой цепи и кольца на эффективность. При окислении по положению С7 с раскрытием оксетанового кольца активность и цитотоксичность значительно уменьшались. На основе таксанов идет интенсивный поиск новых терапевтических препаратов . Так, но данным на август г. Необходима Аацильная группа. Группа может быть заменена на алкенильну ю или фенилзамещенную. Удаление ацетильной группы слеиса уменьшает активность. Чхн я3н. К2К4К6Я7Н, яСНз, Я ОСН3, к5СОС1у СНз Я2Я4Я6Я7Н, яСНз. X0. II. СОЩ, 2, x, . Таким образом, на основе таксола и его производных созданы и развиваются высокоэффективные противораковые препараты, использование которых спасает жизни сотням тысяч больных. История развития таксола оказала громадное влияние на изучение механизмов воздействия на раковые клетки, привела к новым идеям по развитию биоактивных соединений из природных источников. Первое сообщение о лабдановом дитерпеноиде форсколине колеоноле появилось в г. Индии Бомбей , Лакноу . Род семейства i мяты насчитывает около 0 видов трав и кустарников, которые широко встречаются в тропических и субтропических регионах Азии, Африки, Австралии и на Тихоокеанских островах. В народной медицине эти растения используются для лечения кашля, экземы, кожных инфекций, опухолей и ожогов. В древней индийской литературе описывалось использование растений i, приравненных к семейству ii, для лечения кардиососудистых заболеваний, болезней ЦНС, почек, бронхопульмонологической системы. В сухих корнях ii содержание производных форсколина колеблется в пределах 0. В начале х г. Было обнаружено, что дитериеноид обладает кардиотоническими 0, антигипертензивными 1, препятствующими накоплению металлов i iii 2, понижающими внутриглазное давление 3, бронхолитическим i 4, противовоспалительными и аденилатциклазоактивирующими свойствами 5, с токсичностью мгкг . Вследствие того, что форсколин оказывает влияние на цАМФ, представляло интерес его развитие как средства лечения кардиомиопатии, глаукомы и астмы 6. Способность активировать аденилатциклазу АЦ впервые выявлена в г. Форсколин быстро и обратимо стимулировал АЦ i viv и i vi в низких дозах ЕС5о5рМ, катализировал образование циклического адснозинмонофосфата цАМФ из АТФ. ЛМФ в регулировании ионных каналов, метаболических путей, роста клеток, сокращения мышц, секреторных процессов, а также для изучения дефектов при выражении гормональных сигналов. Форсколин активирует АЦ беспозвоночных животных насекомых, моллюсков, в тоже время не оказывая влияние на АЦ прокариотических организмов, таких как бактерии ii i, i, грибы , протозоа ii, плесени ii. Форсколин не оказывает прямого влияния на фосфодиэстеразы, гуанилатциклазу, цАМФпротеинкиназу, , КцАМФ и некоторые другие энзимы 8. Путем стимулирования аденилатциклазы форсколин в виде суспензии снижает внутриглазное давление 9. В малых дозах форсколин проявляет сильную положительную инотропную активность на сердце животных, хотя при этом требуется повышенное содержание кальция, поскольку форсколин блокирует каналы кальция. Форсколин смягчает мышечное напряжение в легких и паренхимальной ткани 0, а при внутриперинатальном введении снижает отечность. Таким образом, форсколин увеличивает выработку цАМФ в большинстве тканей, что, однако, ограничивает его клиническую пригодность. Форсколин сокр. СТ тисло мембранных тр. К рецепторы и др. Форсколин стимулирует размножение искусственных человеческих и животных эпителиальных клеток, что может быть полезным для трансплантации кожи при ожогах 1. Форсколином обрабатывают антитромбоцитные хирургические имплантанты 2. БИОДЕРМА I, Франция обеспечивают растительные вещества форсколин и зантален. Шампунь и эмульсия обладают активностью против медиаторов воспаления, при этом не имеют побочных эффектов.