Хиральные ариловые и гетероариловые эфиры глицерина : синтез, структура, свойства и применение

• Автор: Файзуллин, Роберт Рустемович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 150 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Хиральные эфиры глицерина. Методы их получения в нерацемическом

виде и хиральнозависимое поведение (литературный обзор)

1.1 Методы синтеза нерацемических эфиров глицерина

1.1.1 Использование нерацемического сырья

1.1.2 Энантиоселексивный синтез

1.1.2.1 Асимметрическое эпоксидирование аллиловых спиртов по Шарплессу

1.1.2.2 Асимметрическое эпоксидирование алкенов по Якобсену-Кацуки

1.1.2.3 Асимметрическое эпоксидирование алкенов по Ши
1.1.2.4 Частичный энантиоселективный гидролиз эпоксидов по Якобсену
1.1.2.5 Асимметрическое дигидроксилирование алкенов по Шарплессу
1.1.2.6 Энзиматический катализ
1.2 Расщепление рацематов. Особенности кристаллизации хиральных соединений
1.2.1 Основные типы энантиомерных систем
1.2.2 Современные способы идентификации типа энантиомерных систем
1.2.3 Общие принципы расщепления рацематов
Глава 2. Синтез, хиральнозависнмые свойства и применение некоторых
терминальные эфиров глицерина (обсуждение результатов)
2.1 Синтез и свойства пара-алкчл- и алкоксизамещённых фениловых эфиров глицерина
2.1.1 Синтез рацематов и пар энантиомеров эфиров глицерина
2.1.2 Тестирование типа рацемата эфиров глицершт
2.1.3 Исследование фазового поведения и мезогенной активности эфиров глицерина
2.1.4 Кристаллическая структура и гелеобразование эфиров глицерина
2.2 Синтез и свойства хиральных нафтшт- и индолилоксипропандиолов
2.3 Рациональный подход к синтезу скалемического малеината тимолола и хиральнозависимое поведение его хиральных прекурсоров
2.3.1 Исследование 4-[4-(оксиран-2-илметокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]морфолина, конгломерата с ограниченной растворимостью энантиомеров
2.3.2 Исследовашю 3-(4-Ы-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-илокси)-пропазн1,2-диола, вещества подвергающегося спонтанному расщеплению на энантиомеры

Рациональный подход к синтезу скалемического малеината тимолола исходя из рацемического эпихлоргидрина
Хиральнозависимые свойства, избирательная кристаллизация и синтетическое использование 3-(2-метоксифенокси)-пропан-1,2-диола, лекарственной субстанции гвайфенезин
Растворимость, особенности кристаллизации и расщепление гвайфенезина Синтез нерацемических лариат-эфиров на основе гвайфенезина и диастереомерная дискриминация с их участием
Кристаллографическое исследование лариат-эффекта в комплексах орто- и шра-метоксифеноксиметил-15-крауна-5 с перхлоратом натрия Экспериментальная часть Общий раздел
Методики растворных экспериментов и избирательной кристаллизации
Исследование гвайфенезина
Исследование 3-(4-индолилокси)-пропан- 1,2-диола
Синтез эфиров глицерина в рацемическом и скалемическом виде
Синтез малеината тимолола и его предшественников
Синтез хиральных краун-эфиров на основе расщеплённого гвайфенезина и
методики диастереоселективной экстракции
Заключение
Список литературы
Приложение

ВВЕДЕППЕ
Актуальность н степень разработанности темы исследования. Всеобъемлющая роль симметрии в естественных науках сегодня не нуждается в дополнительных обоснованиях. Хиральность является фундаментальным свойством, обусловленным симметрией и заключающимся в отсутствии у рассматриваемой системы любых инверсионных и зеркально-поворотных элементов симметрии. Это свойство проявляет себя во всей шкале природных объектов, от элементарных частиц до Вселенной. Только одним из таких проявлений - до сих пор необъяснёштым, но, пожалуй, самым существенным для человека - является факт гомохиральности жизни. Попадая в хиральную среду живого организма, разные энантиомеры (хиральные стереоизомеры, связанные зеркальной симметрией) действуют по-разному, то есть проявляют разные фармакологические (в том числе токсические, фармакодинамические и фармакокинетические) свойства. Это обстоятельство, подкреплённое законодательными актами, привело к тому, что хиральные лекарственные средства, составляющие большинство на рынке новых препаратов, в XXI веке производятся только в энантиочистых формах. Это, в свою очередь, во многом обусловило быстро растущую потребность в энантиочистых веществах и материалах. С другой стороны, постоянному интересу к хиралыюзависимому поведению веществ в конденсированной фазе способствует далеко неполное понимание эффектов хиральности на молекулярном уровне, например, в процессах фазовых трансформаций «жидкость-кристалл» (т. е. кристаллизация, плавление или растворение), которые лежат в основе многих процессов выделения и очистки химических продуктов. На этом основании можно утверждать, что исследование влияния хиральности на химические и физикохимические свойства веществ и разработка подходов к получению соединений в энантиомерном виде являются актуальными проблемами современной органической химии и стереохимии.
Объектами настоящего исследования являются терминальные эфиры глицершта. Интерес к этому классу хиральных соединении вызван следующими причинами. Во-первых, терминальные эфиры глицерина структурно близки к липидам и некоторым классам лекарственных субстанций (ЛС), что делает их ценными синтетическими прекурсорами. Во-вторых, в ряду эфиров глицерина необычайно часто обнаруживаются случаи спонташюго расщепления рацематов на энантиомеры (редкое явление, нашедшее практическое применение при получении нерацемических веществ). Наконец, в структуре эфиров глицерина присутствуют две гидроксильные группы, способные выступать в роли доноров и акцепторов классических межмолекулярньтх водородных связей; при этом вторичный гидроксил,

последних было исследовано явление лариат-эффекта, т. е. участия экзоциклического заместителя в связывании молекул или ионов гостя.
2.1 Синтез и свойства наря-алкнл- и идра-алкоксизамещённых
феннловых эфиров глицерина
2.1.1 Синтез рацематов и пар энантиомеров эфиров глицерина
Асимметрическое дигадроксилирование по Шарплессу (SAD, раздел 1.1.2.5), катализируемое координационным соединением OsDf с хиральным амином (DHQD)2-PHAL (обычно используется коммерчески доступная смесь AD-mix-P), является синтетически мощным, полезным и популярным средством энантиоселективного окисления замещённых олефинов [114, 115], поэтому этот метод был нами выбран в качестве одного из способов синтеза нерацемических диолов seal-1 и 2 [150, 199].
На первом этапе из соответствующих алкил- или алкоксизамещённых фенолов и бромистого аллила под действием основания К2СОд с умеренными выходами (~ 60-70%) были получены гомологические серии нора-алкил- и лара-алкоксизамещённых фенилаллиловых эфиров, 9 и 10 соответственно. Затем последние были подвергнуты SAD по единообразной процедуре с использованием смеси AD-mix-p, что привело к целевым соединениям scal- и 2. Общая последовательность реакций отражена на схеме 22.
Схема
X [для 1 и 91 = СНз (а), С2Н5 (Ь), 1/30С3Н7 (с), Н-С3Н7 (d), трет-С4Н9 (е), н-С4Нд (f), Н-С5Н11 (д), н-СвНи (h), Н-С7Н15 (i), >f-CgH;7 (j), //-C9H19 (k);
X [для 2 и 10] = CH3O (a), C2H5O (b), H-C3H7O (с), н-C4HgO (d),
H-CsHdO (e), н-СеН130 (f), H-C7H15O (g).
Рабочим методом анализа стереоселективности SAD арилаллиловых эфиров 9 и 10 являлась высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) с использованием хиральной стационарной фазы. Приведённые в третьей колоше таблицы 1 значешш энантиомерного избытка для нерацемических диолов sea 1-1 и 2 относятся к продуктам, исследованным непосредственно после реакции SAD. Из приведенного следует, что дигидроксилирование 9 и 10 ведёт к соответствующим нерацемическим диолам seal-1 и 2 с умеренными значениями ее в диапазоне 86-92%. При этом длщга и разветвлёшюсть заместителя в эфирах 9 и 10, удалёшюго от прохиральной стороны (кратной связи), практически не влияет на энантиоселективность