Синтез производных w-(азол-1-ил)алкановых кислот и изучение их биологической активности

• Автор: Алексеенко, Анна Леонидовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 198 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 соАЗОЛИЛАЛКАНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ.

1.1.1. Получение соазолилалкановых кислот и их сложных

эфиров.

1.1.2. Получение гидразидов

1.1.3 .Синтезсоазол1 илацил ги дразонов.

1.1.4. Получение азолилацетанилидов

1.1.5. Получение Ыгетероциклилацилпроизводных соалкановых аминокислот

1.2. АЗОЛИЛАЛКАНОЛЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ.

1.2.1. Синтез азолилалканолов
1.2.2. Получение азолилалкилЫфеиилкарбаматов.
1.2.3. Получение азолилалкилЫфенилтиокарбаматов
1.3. рАЗОЛИЛаАМИНОКИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
1.3.1. Получение ааминокислот, содержащих гетероциклы.
1.4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Получение сложных эфиров соазолилалкановых кислот
2.2. Синтез соазолилалкановых кислот
2.2.1. Кваитово химические расчеты взаимодействия убутиролактона с азолами и азолатами.
2.3. Получение гидразидов соазол1илалкаповых кислот.
2.4. Изучение взаимодействия гидразидов соазол1илалкановых кислот с карбонильными соединениями
2.4.1. Кваитово химические расчеты строения и энергетических характеристик азолилацетгидразонов
2.5. Исследование альтернативных методов получения соазол1илалканамидов, разработка оптимального метода синтеза
2.6. Получение Иазолилацилпроизводных соалкановых аминокислот
2.7. Получение азолилалканолов.
2.8.Сшггез 0соазол1илапкилЫфенил карбаматов.
2.9.Синтез 0шазол1илалкилМфенилтиокарбаматов
2 Получение азолилалкилзамещенных ааминокислот.
2 Результаты биологических испытаний.
21. Испытания на фунгицидную активность
22. Испытания на антимикробную активность
23. Испытания нарострегуляторную активность
24. Расчет геометрических параметров структур с потенциальной антиагрегационной активностью
25. Испытания на антиагрегациогнную активность.
26. Испытания на иммуномодуляторную активность.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. Синтез исходных соединений
3.2. Получение сложных эфиров соазолилалкановых кислот и синтез соазолилалкановых кислот
3.3. Синтез производных соазолилалкановых кислот
3.4. Синтез производных соазолилалканолов.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Эти же авторы по аналогичной методике получили имидазол1илуксусную и 2имидазол1илпропановую кислоты . Выход к сожалению не указан. Домогалина и Бень получали бензимидазол1илуксусную кислот реакцией бензимидазола с двукратным избытком хлоруксусной кислоты в водном растворе гидроксида натрия при температуре С. После нейтрализации соляной кислотой до 23 и добавления этанола осаждали кислоту с выходом . Китайские авторы Ван и Ху вводили во взаимодействие этилбромацетат и фенацилбромид с Ыметил, 1Чбензил и Ыэтоксикарбонилмстилимидазолами. Реакция протекала в этилацетате при комнатной температуре с выходом соответствующих бензимидазолийбромидов . Тимохин и соавторы получали 1,2,4триазол1илпропановую кислоту с выходом взаимодействием 1,2,4триазола с акриловой кислотой при нагревании до 0С
чнн н2су
2 И
Аналогичным методом получена 3бензимидазол1илпропановая кислота с выходом . ХЛ 5 ух
Полуторакратный избыток 3хлорпропиоиовой кислоты вводили во взаимодействие с соответствующим азолом в диметилформамиде в присутствии метанольного раствора гидроксида калия при 05С в течение ч. Выход 3имидазол1илпропановой и 3бензимидазол1илпропановой кислот составил и соответственно. Охта и др. Другим способом получения азолилалкановых кислот является взаимодействие азолов с различными лактонами. Направление расщепления лактона по связи ацилкислород или алкилкислород определяется кислотноосновными свойствами азола. Преимущественному разрыву связи алкилкислород способствует использование более нуклеофильного, чем азол азолята, либо увеличение температуры. Так Шевченко и др. Сухой имидазолят натрия вводили в реакцию с небольшим избытком убутиролактона при нагревании до 0С в диметилформамиде, способствующем диссоциации соли имидазола. В этих условиях удалось выделить только продукты Малкилирования с выходом . Аналогичным способом получены 4пирол1илбутановая и 5пирол1илпентановая кислоты с выходом и соответственно , а также 4индол1илбутановая и 5индол1илпентановая кислоты с выходом соответственно и . Калиевую соль карбазола, полученную сплавлением карбазола с гидроксидом калия при 0С, добавляют к бутиролактону и нагревают до 00С. Выход продукта не указан. Коллмен и соавт. Выход 4имидазол1илбутановой кислоты в виде гидробромида составил . Этот же автор получал 5имидазол1илватериановую кислоту в виде гидрохлорида с выходом в три стадии. В литературе описано много способов получения сложных эфиров азолилалкановых кислот. Основным способом является реакция алкилирования азолов галогенпроизводными в различных условиях. Наиболее распространенным и очевидным является прямое алкилирование азола соответствующим функциональным производным в присутствии основания. В качестве акцептора галогенводорода могут быть использованы различные основания. Ряд авторов предлагает алкилировать не собственно гетероциклы, а их щелочные соли. Главное отличие этого метода состоит в том, что в результате реакции образуется не галоген водород, а галогенид щелочного металла. Таким образом, отпадает необходимость в использовании акцепторов галогенводорода. Выход по этому методу составил и соответственно. Известен способ получения эфиров 2замещнной бензимидазол1илуксусной кислоты алкилированием серебряных солей 2алкилбензимидазолов эфирами бромуксусной кислоты . Однако, выход эфиров бензимидазол1илуксусной кислоты низкий и составляет . Известен также способ получения эфиров бензимидазол1илуксусной кислоты и е 2замещнных производных, заключающийся в том, что соответствующий бензимидазол алкилируют эфиром галогенуксусной кислоты, например, этиловым эфиром хлоруксусной кислоты в этиловом спирте, в присутствии этилата натрия . Выход эфира не превышает . Выход эфиров бензимидазол1илуксусной кислоты или сс 2замещнных производных составляет . Исус1оСзИ5, с С4Н7, с С5Н9, с С6НП. Значения и условия проведения реакции приведены в таблице 1. Таблица 1Л. Продукт очищали хромотографически, используя в качестве элюэнта смесь хлороформметанол 2. Реакцию проводят в ДМФА в течение 2 ч при С при этом выход этилового эфира имидазол1илбутановой кислоты составил .