Синтез бициклических производных пиперидина

• Автор: Власова, Любовь Ивановна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 116 с.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА

1.1. 8Азабицикл о3.2.1 октаны

1.1.1. Синтез 8азабицикло3.2.1октанов

1.1.2. Реакции 8азабицикло3.2.1октанов

1.2. 3Азабицикло3.3.1 нонаны

1.2.1. Синтез по реакции Манниха

1.2.2. Внутримолекулярная циклизация 1,3дизамещенных циклогексанов

1.3. 3,7Диазабицикло3.3.1нонаны

1.3.1. Синтез по реакции Манниха

1.3.2. Внутримолекулярная циклизация 1,3дизамещенных пиперидинов
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Взаимодействие скопинового эфира 3гидрокси
2фенилпропионовой кислоты скополамина с аминами
2.2. Синтез серасодержащих бициклических производных пиперидина 9тиа3,7диазабицикло3.3.1 нонан9,9диоксидов
2.3. Исследование физиологической активности
синтезированных соединений
2.3.1. Прогноз биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной системы
2.3.2. Первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений
Глава 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Данное исследование посвящено разработке методов синтеза кислороди серасодержащих бициклических производных пиперидина путем направленной модификации скопинового эфира Згидрокси2фенилпропионовой кислоты, а также конденсации первичных аминов и альдегидов с сульфоксидами, сульфонами или тетрагидро1,4тиазин1,1диоксидами в условиях реакции Манниха. Работа выполнена в соответствии с планом научноисследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам Создание новых подходов к построению гетероциклических структур с возможностью направленной модификации функциональных групп и структурных фрагментов по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе госконтракт 9П21П819 и Разработка новых подходов к построению азот и кислородсодержащих гетероциклических структур гос. Автор выражает огромную благодарность заведующему лабораторией металлоорганического синтеза и катализа ИОХ УНЦ РАН доктору химических наук, профессору В. А. Докичеву за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы. Теплые слова благодарности автор выражает заведующему лаборатории спектральных методов ИОХ УНЦ РАН, кандидату химических наук Л. В. Спирихину и сотруднику лаборатории А. Н. Лобову за помощь в интерпретации спектров ЯМР, а также заведующей лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН, кандидату биологических наук Н. Ж. Басченко и сотруднику лаборатории Н. С. Макара за изучение физиологической активности синтезированных соединений. ГЛАВА 1. Гетероциклы, содержащие пиперидиновый фрагмент, широко распространены в природе. Известно несколько типов бициклических производных пиперидина, содержащих атом азота в мостике или кольце, представителями, которых являются, например, тропановые или хинолизидиновые алкалоиды. Область применения бициклических производных пиперидина связана, прежде всего, с их высокой биологической активностью. Они используются в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов широко спектра действия 1. Получение новых бициклических производных пиперидина, в том числе аналогов природных алкалоидов, как правило, связано с разработкой новых, высокоэффективных методов синтеза гетероциклических структур, содержащих наряду с атомом азота таких элементов, как кислород и сера. В данном обзоре будут в основном представлены литературные данные по синтезу бициклических производных пиперидина ряда 8азабицикло3. Азабицикло3. Наиболее широко известны среди бициклических производных пиперидина с мостиковым атомом азота производные 8азабицикло3. Данная структура лежит в основе строения многих природных алкалоидов тропанового ряда, сыгравших значительную роль в развитии органической химии и медицины. Большинство природных производных тропана представляют собой сложные эфиры спиртов 3,4,7,9. ЫМе. Я1 РЬСО, Я2 Ме кокаин
Наиболее известный тропановый алкалоид атропин 3 представляет собой сложный эфир тропина 2 и Згидрокси2фенилпропионовой троповой кислоты 2. Впервые синтез скелета тропановых алкалоидов был осуществлен Робинсоном в году 3. В результате конденсации ацетондикарбоновой кислоты , янтарного альдегида и метиламина в условиях реакции Манниха был получен тропинон с выходом . Следует отметить, что эта реакция стала классической и самой известной в построении тропанового каркаса 39. Синтез 8азабицикло3. Манниху ацетондикарбоновой кислоты, метиламина и 1,1,4,4тетраметоксибутанола2 , полученного из иеибутилового эфира 3гидроксипент4еновой кислоты . В работе в качестве СНкислотной компоненты в синтезе тропинона использовали доступные алкилсилоксипропены, что позволило исключить стадии окисления и термического декарбоксилирования в отличие от синтеза по Робинсону. В последние годы широкое развитие получили методы построения 8азабицикло3. Так, 5Ыметоксикарбониламиноциклогептен в присутствии каталической системы Рс1С СиС взаимодействует с СО, превращаясь с выходом в бициклический метиловый эфир . МеО
О

Общий подход к эпокситропанам скопину 6 и псевдоскопину Ь основан на использовании доступного циклогепта3,5диенола ,. Ключевой стадией предложенной схемы является внутримолекулярная циклизация интермедиатов а и Ь, протекающая с сохранением эпоксидного цикла .