Разработка расчетного метода оценки агонистических и антагонистических свойств лигандов опиатных рецепторов

• Автор: Осипова, Евгения Сергеевна
• Шифр специальности: 02.00.03, 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 151 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ЛИГАНДЫ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ.

1.1.1 СТРОЕНИЕ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

1.1.2. ЛИГАНДЫ ОР

1.1.3. СТРОЕНИЕ ЗОНЫ РЕЦЕПТИРОВАНИЯ

1.2. КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ЛИГАНДОВ ОР И ИЗУЧЕНИЕ ЛИГАНДРЕЦЕНТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ РАСЧЕТНЫМИ МЕТОДАМИ

1.2.1 ПРИРОДА ЛИГАНДРЕЦЕПТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ

1.2.2. ДЕСКРИПТОРЫ В КОМПЬЮТЕРНОМ МОДЕЛИРОВАНИИ

1.3. ГЕОМЕТРИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ИЗУЧЕНИЮ СООТНОШЕНИЯ АГОНИСТИЧЕСКИХАНТАГОНИСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛИГАНДОВ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
1.4. МОДЕЛИ ОФ.
II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
.1. МЕТОДОЛОГИЯ СОЗДАНИЯ МОДЕЛИ ОФ.
.2. АФФИННЫЕ ОБЛАСТИ ОФ
.2.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТИПА ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ КЛЮЧЕВЫХ ФАРМАКОФОРНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ ЛИГАНДОВ С ОР
.2.1.1 Влияние электронных свойств катионной головки на аффинность и внутреннюю активность лигандов ОР
.2.1.2. Влияние электронных свойств фенилыюго кольца на аффинность и внутреннюю активность лигандов ОР
.2.1.3. Влияние Нсвязывания заместителя фенильного кольца на аффинность и
внутреннюю активность лигандов ОР
II.2.1.4 Влияние формы заместителя фенилыюго кольца на аффинность и внутреннюю активность лигандов ОР.
.2.2. ГЕОМЕТРИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМНОГО РАСПОЛОЖЕНИЯ АФФИННЫХ ОБЛАСТЕЙ В БИОАКТИВНЫХ КОНФОРМАЦИЯХ ЛИГАНДОВ ОР.
.2.3. ЭЛЕКТРОННЫЕ ОСОБЕННОСТИ АФФИННЫХ ОБЛАСТЕЙ ОФ.
.3. АГОНИСТИЧЕСКИЕ ОБЛАСТИ ОФ
.4. АНТАГОНИСТИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ОФ
.4.1. РОЛЬ ТИПИЧНЫХ АНТАГОНИСТИЧЕСКИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ В ВОЗНИКНОВЕНИИ АНТАГОНИСТИЧЕСКИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ
.4.2. ПРИРОДА АНТАГОНИСТИЧЕСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ОБЛАСТЬ ЕГО РЕАЛИЗАЦИИ В МОЛЕКУЛЯРНОМ ПРОСТРАНСТВЕ
.4.3. СЕЛЕКТИВНОСТЬ АНТАГОНИСТИЧЕСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
.4.4. ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ТРЕХМЕРНОЙ МОДЕЛИ ОФ В РАСЧЕТНОМ МЕТОДЕ ОЦЕНКИ АГОНИСТИЧЕСКИХ И АНТАГОНИСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛИГАНДОВ ОР.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


При связывании агониста с неактивной формой рецептора образуется неактивный комлекс лиганд рецептор, константа равновесия которого определяет сродство агониста к неактивной форме рецептора КА. Соответственно, константа равновесия К д определяет сродство агонистов к активной форме рецептора. Рис. Схема активации рецептора. Константа равновения Е характеризующая переход неакгивного комплекса агонистрецептор в активный комплекс , является мерой эффективности агониста. Эффективность это свойство, которое дает возможность агонисту производить биологический отклик. Величина биологического отклика, возникающего при образовании лиганд рецепторного комплекса, прямо пропорциональна количеству занятых рецепторов, находящихся в активной конформации . Следует отметить, что кроме двухструктурной модели активации рецепторов в литературе существует трехструктурная модель активации рецепторов , . Она учитывает возможность активированного комплекса взаимодействовать с различными протеинами, что приводит к возникновению различных путей трансакции сигналов. Исследование строения ОР началось с середины х годов, когда было установлено их непосредственное участие в механизмах передачи болевых синдромов. На данный момент известно, что ОР структурно относятся к семейству метаботропных рецепторов, ассоциированных с белками группа родопсина , , , , . Передача информации на постсинаптические структуры осуществляется посредством модуляции различных систем вторичных мессенджеров аденилатциклазы, каналов кальция и натрия, фосфоинозитидного каскада ,. ОР имеют близкое строение и отличаются лишь аминокислотной последовательностью некоторых фрагментов полипептидной цепи. Молекула рецептора включает внеклеточный ЫНт участок. Далее следуют семь трансмембранных доменов ТМ I ТМ VII, между которыми расположены три внеклеточные и три внутриклеточные петли. Завершает полипептидную цепь внутриклеточный СОО фрагмент , , , , . Семь доменов гидрофобны и имеют вторичную спиралевидную структуру. Высокая степень гомологичности наблюдается в области трансмембранных спиралей, а наибольшее различие отмечено в последовательности аминокислотных остатков во II и III наружных петлях и концевых фрагментах . На рис. ОР . ЧТегш1пш
1ЬП
Рис. Модель опиатного рецептора. Римскими цифрами обозначена последовательность трансмембранных спиралей, арабскими цифрами последовательность аминокислотных остатков. ЕЬ обозначение внешних петель, 1Ьвнутренних петель. Каждый аминокислотный остаток обозначен своим буквенным кодом. Темным цветом обозначены аминокислотные остатки, которые присутствуют во всех типах рецепторов. Предполагается, что молекула рецептора свернута в спираль, а ее трансмембранные домены тесно взаимодействуют между собой . Внеклеточный домен имеет несколько мест для гликозилирования по остаткам аспарагина. Между первой и второй внеклеточными петлями выявлена дисульфидиая связь между остатками цистеинов . Молекулы лекарств, взаимодействующих с биологическими мишенями ферментами, рецепторами, ионными каналами, ДНК, и т. Как правило, механизм действия лекарства является результатом невалентного связывания молекулы лиганда с комплементарными участками биомолекулы. ОР, инициирующие его активацию и вызывающие биологический отклик морфии, метадон, героин, фентанил, суфснтанил, промедол и др. В рамках количественной оценки биологического отклика агонисты принято делить на полные агонисты вызывающие максимальный отклик но шкале от 0 до 1 и частичные агонисты частично активирующие рецептор и вызывающие неполный отклик рецептора . Принято считать, что частичные агонисты обладают сродством, но не меняют конформацию рецептора . Частичные агонисты проявляют агонистические и антагонистические свойства по отношению к одному и тому же типу рецепторов. Такие лиганды принято называть смешанными агонистамиантагонистами. В рамках нашей работы мы ограничиваемся активацией рецептора, обусловленной действием лиганда, не рассматривая при этом количественные аспекты активации и величину биологического отклика. Агонисты ОР различаются по своей аналыстичсской активности табл.