Химическая модификация амино- и полиаминокислот гетероциклами

• Автор: Попова, Галина Викторовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 294 с. : ил.

Введение
Глава 1. Модификация пептидов и полиаминокислот биологически активными азотистыми гетероциклами.

Обзор литературы.

1.1. Синтез и свойства полипептидных производных гетероциклов биомедицинского назначения.

1.1.1. Значение нейропептидов для нормальной жизнедеятельности организма.

1.1.2. Получение аналогов энксфалинов.

1.1.3. Модификация нейропептидов соединениями непептидного характера.

Резюме.

Обсуждение результатов.

1.2. Синтез и идентификация коротких пептидов, модифицированных 5гидрокситритофаном.

1.2.1. Получение тстрааналогов 5ОТгр Ьеи5эпкефалина.

1.2.2. Получение пентааналога метилового эфира 5ОТгр 5энкефалина.
1.2.3. Получение амидного пентаапалога 5ОТгр 1хи5энксфалина.
1.2.4. Спектральные свойства синтезированных аналогов 5эиксфалина.
1.3. Синтез и идентификация полипептидов и полиаминокислот, содержащих индольные гетероциклы.
1.3.1. Получение 5гидрокситрилтофилпептидов, связанных с триптаминами.
1.3.2. Получение олигомеров 5i идрокситриптофана, аланина и тршггаминов.
1.3.3. Синтез полиЬа5гидрокситриптофанов и их сополимеров с глутаминовой кислотой.
1.4. ПсптщЦье производные хинолина.
1.5. Заключение.
Экспериментальная часть.
Глава 2. Разработка путей модификации полиаминокислот гетероциклическими хромофорами красителями, люминофорами, фотохромами, макроциклами.
Обзор литературы.
2.1. Свето и фоточувствительные полипептиды.
2.1.1. Химическая модификация и структура полиаминокислот и полипептидов
2.1.2. Модифицированные полиаминокислоты и полипептиды для изучения макрообъектов традиционные технологии.
2.1.3.Наноразмсрные агрегаты модифицированных полиаминокислот и полипептидов.
Резюме
Обсуждение результатов.
2.2. Целенаправленная модификация полиаминокислот от комбинаторной химии к заданной молекулярной архитектуре.
2.2.1. Модификация полиглутаминовой кислоты люминофорами флуоресцеином, родамином, нафтальимидом, аминоакридином.
2.2.2. Синтез и идентификация полиаминокислот, содержащих красители карбоцианины, кумарины, сафранин.
2.2.3. Получение фотоактивных нолиаминокислот спиропирановых производных. ИЗ
2.2.4. Синтез полиаминокислот, содержащих краунэфиры.
2.3. Заключение
Экспериментальная часть.
Глава 3. Модификация неорганических гетероциклов циклофосфазенов производными аминокислот и полиаминокислотами получение нового типа гибридных мультифуикциональных соединений.
Обзор литературы.
3.1. Циклофосфазены как тем платы в синтезе органонеорганических полимеров.
3.1.1. Ковалентное связывание различных фрагментов с циклотрифосфазеном для получения звездчатых олигомеров полимеров.
3.1.2. Ковалентное связывание циклотрифосфазенов для получения гиперразветвленных структур дендронов и дендримеров.
3.1.3. Нековалентное связывание функциональных циклотрифосфазенов синтез супрамолекулярных структур.
Резюме
Обсуждение результатов.
3.2. Взаимодействие циклофосфазснов с производными аминокислот
3.2.1. Аминолиз циклофосфазенов аналогами аминокислот.
3.2.2. Алко1тлиз циклотрифосфазена аналогом 5гидроксигриптофана.
3.2.3. Синтез смешанных органическонеорганических гетероцикличе 6 ских структур.
3.3. Получение полиаминокислот на циклофосфазеновых темплатах.
3.3.1. Синтез и структура полиаминокислот с центральным циклофос
фазеновым циклом как гибридных строительных блоков.
3.4. Заключение.
Экспериментальная часть. 1
Глава 4. Рассмотрение свойств синтезированных соединений для использования их в биомедицине и молекулярной электронике.
4.1. Биологически активные соединения.
4.2. Модифицированные нолиаминокислоты как предшественники разумных молекулярных материалов.
4.2.1. Самоорганизация и формирование супрамолекулярных ансамблей
4.2.2. Отклик супрамолекулярных ансамблей модифицированных полиаминокислот на действие внешних факторов.
4.3. Заключение.
Экспериментальная часть.
Глава 5. Выработка общей концепции целенаправленного синтеза биомимсгиков на основе полиаминокислот и или полипептидов, модифицированных гетероциклами, оценка перспективности их развития.
Выводы.
Приложения
Список литературы


Такое многообразие действия, а также данные конфирмационного анализа, подтверждающие необходимость 2 и ОН групп в первом положении в псигапептидах модифицированных или нет побудили нас к синтезу аналога энксфалина в виде его амида или эфира в нервом положении которого стояла бы близкая по структуре к тирозину аминокислота 5гидрокситриптофан. Именно изучению синтеза и свойств аналогов энкефалина, содержащего 5гидрокситринтофан, посвящена часть первой главы настоящей работы. Синтез и идентификация коротких пептидов, модифицированных Ьх5гидрокситриптофаном. Широкий спектр фармакологического действия 5гидрокситриптофана и то обстоятельство, что он является предшественником серотонина и аналогом тирозина послужили предпосылкой для введения 5ОТгр вместо тирозина в цепь нейропептида, в данном случае Ьеиэн кефали на, с целью возможного усиления нейротролной активности. При этом учитывалось наличие свободной гидроксигруппы в 5ом положении индольного кольца, которая, как это отмечалось неоднократно, необходима для активности энксфалнна и обеспечивается наличием тирозина первой аминокислоты в энкефалиновой цепи. Определенный интерес представляло получение измененных аналогов Иеи5энкефалина с неполной цепью, амидных и эфирных. При синтезе КбОТгрЬсиэнксфапина и его аналогов предполагалось рассмотреть пути их получения, свойства, подготовить на биологические испытания необходимые образцы. Для осуществления пептидного синтеза необходимо было выбрать защитные группировки и методы конденсации для аминокислот. Учитывая накопленный литературный материал, мы предпочли унифицировать защитные группы и применяли, в основном, бензилоксикарбонильную защиту для зашиты аминогрупп, иногда трстбутилоксикарбонильную 1руппу. Для модификации карбоксильных групп использовали метиловый эфир, амидную и изопропиламидную группировки. Химический синтез пептидных аналогов энксфалинов многократно описан в литературе, о чем упомянуто выше, в обзоре публикаций. Поэтому мы рассматриваем пути синтеза и методы конденсации применительно к каждой схеме конкретно получение укороченных и полных модифицированных энксфалинов. Введение Ь5гидрокситридтофаиа в первое положение Ьеи5энксфалина можно было, в принципе, осуществить любым классическим методом пептидной химии. Как наиболее применяемые, мы решили испробовать дициклогексилкарбодиимидпый метод, методы смешанных ангидридов и активированных эфиров. Исходным соединением в синтезе 5ОТф,Ьеиэнкефалинов явился ПЬ5бензилокситриптофаи, из которого был выделен Ьизомер. Получение последнего возможно двумя путями ферментативным гидролизом иммобилизованной или растворимой амииоацилазы 1. Ьаминокислоты ал кэшированием глицина в хиральном комплексе никеля 1. Оба эти метода были разработаны на кафедре органической химии РХТУ им. Д. И. Менделеева иод руководством проф. Н. Н. Суворова. Ввиду большей доступности и большею выхода целевого соединения, предпочтение отдано первому методу 1. Ь5гидрокситриптофана проведена ферментативным гидролизом аминоацилазой сотрудниками кафедры органической химии. ЬМБензилоксикарбонил5бензилокситриптофан 1 был получен нами прямым карбобеичоксилированием Ь5бензилокситриптофана 1. Выход соединения 1 во многом зависел от раствора и тщательности обработки реакционной массы. Максимальный выход составил около . Получение тетрааналогов 1. ОТгрЬеиэнксфалина. Для тою, чтобы полнее рассмотреть зависимость структура свойства у 5ОТгр1 замещенных апалогов Ьеи5энкефалина, нами вначале были синтезированы его укороченные аналоги в виде амида 5ОТгрС1уС1уРЬеШ2, соединение 1. ТгрС1ууБеи0Ме, соединение 1. Синтез защищенного тетрапептида вели общепринятыми методами, схема 2. II Ьс ом
ИгС 4 X . В процессе эксперимента были выявлены некоторые сложности, обусловленные, очевидно, природой Сконцсвой аминокислоты амида фенилаланина. Для синтеза трипситида ууРеЫПг соединение 5, вначале получали амид фенилаланина из его Мбепзилоксикарбонилироизводного 1. При отщеплении бспзилоксикарбонилыюй защиты 2 2а каталитическим гидрогенолизом и при конденсации амида фенилаланина 3 с .